TAKAblog

はじめに

これまでの回では、

• ステロイド
• カルシニューリン阻害薬
• mTOR阻害薬
• 分子標的抗体（抗TNF抗体、抗CD20抗体など）

といった細胞外〜細胞膜レベルの免疫制御を中心に解説してきました。
今回取り上げる JAK阻害薬 は、それらとは一線を画し、サイトカイン受容体直下の細胞内シグナルという「要所」を直接遮断する治療薬です。

JAK-STAT経路とは何か

多くの免疫関連サイトカインは、以下の共通した仕組みで細胞内にシグナルを伝えます。

1. サイトカインが受容体に結合
2. 受容体に会合している JAK（Janus kinase） が活性化
3. STAT がリン酸化され核へ移行
4. 炎症・免疫応答関連遺伝子の転写が誘導される

この JAK–STAT経路 は、

• IFN（I型・II型）
• IL-6
• γcサイトカイン（IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21）

など、免疫制御に極めて重要なサイトカイン群の共通ハブとなっています。

JAK阻害薬の作用機序

JAK阻害薬は、
サイトカイン受容体直下でJAKのキナーゼ活性を阻害し、STAT活性化を遮断します。

その結果：

• 単一サイトカインではなく
• 複数の炎症・免疫経路を同時に抑制

することが可能になります。

これは抗体製剤のように

「特定の分子をピンポイントで止める」
のではなく、
「情報の交差点をまとめて遮断する」

という発想の治療戦略です。

JAKファミリーと阻害スペクトラム

JAKには主に以下の4種類があります。

• JAK1：炎症性サイトカイン（IL-6, IFNなど）
• JAK2：造血系サイトカイン（EPO, TPOなど）
• JAK3：γcサイトカイン（リンパ球機能に必須）
• TYK2：IL-12/23系など

現在臨床で使われているJAK阻害薬は、

• JAK1選択的
• JAK1/2阻害
• JAK1/3阻害
  など、阻害スペクトラムが異なる点が重要です。

抑制される主なサイトカイン群

JAK阻害薬の特徴は、以下のような広範なサイトカイン抑制です。

• IFNシグナル抑制
  → 抗ウイルス免疫低下
• IL-6抑制
  → 炎症・CRP低下、発熱抑制
• γcサイトカイン抑制
  → T細胞・NK細胞・B細胞機能低下

この「広く効く」性質が、

• 高い治療効果
• 同時に高い副作用リスク

の両方を生み出します。

JAK阻害薬の臨床的メリット

• 経口薬である
• 効果発現が比較的速い
• 抗体製剤が効きにくい症例にも有効

特に、

• 関節リウマチ
• 潰瘍性大腸炎
• 乾癬
  などで重要な治療選択肢となっています。

広範作用ゆえのリスク

一方で、JAK阻害薬は免疫の根幹シグナルを抑えるため、以下の点に注意が必要です。

• 感染症リスク（帯状疱疹、日和見感染）
• 血栓症リスク
• 長期使用時の安全性評価

これは

「どの段階の免疫を抑えているのか」
を理解せずに使うと、リスク評価が困難になる薬剤群とも言えます。

抗体製剤との決定的な違い

この違いを理解することが、治療戦略を立てる上で極めて重要です。

次回予告：免疫抑制剤をどう組み合わせるか

次回（第11回）では、

• 抗原提示段階
• リンパ球活性化段階
• エフェクター炎症段階

という免疫反応の分子階層から、

「どの薬を、どの段階で、どう組み合わせるか」

を整理していきます。
JAK阻害薬は、その中でどこに位置づけられる薬なのかを明確にしていく予定です。

― 自己抗体産生の中枢を断つ ―

なぜB細胞を標的にするのか

自己免疫疾患において、B細胞は単なる「抗体産生細胞」ではない。
B細胞は以下の3つの役割を同時に担う。

• 自己抗体の産生
• 抗原提示細胞（APC）としての機能
• サイトカイン産生による免疫調節

このため、B細胞は免疫反応の**ハブ（結節点）**として働き、T細胞依存・非依存の両経路を結びつけている。
B細胞標的療法は、この結節点を断つことで免疫ネットワーク全体を再構築する治療である。

抗CD20抗体：成熟B細胞の選択的除去

CD20は、前駆B細胞から成熟B細胞に発現する膜タンパクであり、形質細胞では失われる。
抗CD20抗体（代表例：リツキシマブ）は、この分化段階特異性を利用して、

• 自己抗体産生の「供給源」を枯渇させる
• 既存の長寿命形質細胞は温存する

という特徴的な作用様式を持つ。

B細胞除去は主に以下の機構で起こる。

• 補体依存性細胞傷害（CDC）
• 抗体依存性細胞傷害（ADCC）
• アポトーシス誘導

結果として、自己抗体量は時間差で低下し、疾患活動性も遅れて改善することが多い。

抗CD20療法の「効き方」が示す病態

抗CD20抗体が有効な疾患では、

• 病態が自己抗体依存性である
• B細胞–T細胞相互作用が病勢を支えている

ことが示唆される。

一方で、形質細胞が主役となる病態では効果が限定的である。
この「効く・効かない」の差は、自己免疫疾患の分子病態を理解する上で重要な手がかりとなる。

BAFF阻害：B細胞生存シグナルの遮断

BAFF（B cell activating factor）は、B細胞の生存・成熟に必須のサイトカインである。
特に自己反応性B細胞は、BAFF依存性が高いことが知られている。

BAFF阻害薬は、

• 未熟B細胞から成熟B細胞への生存競争を厳しくする
• 自己反応性B細胞を選択的に排除する

という「自然選択の強化」に近い作用を持つ。

これはB細胞を一気に除去する抗CD20療法とは対照的な、調律型のB細胞制御である。

抗CD20とBAFF阻害の違い

両者は同じB細胞標的療法でありながら、作用階層が異なる。

• 抗CD20抗体
  • 成熟B細胞を物理的に除去
  • 効果は強力だが一過性
• BAFF阻害
  • B細胞生存環境を変化させる
  • 効果は緩徐だが持続的

この違いは、疾患ごとの使い分けや併用戦略を考える上で重要である。

B細胞標的療法の分子的位置づけ

免疫階層で見ると、B細胞標的療法は

• 抗原提示段階
• リンパ球相互作用段階

に強く介入する治療である。
これは、前回扱ったサイトカイン阻害（エフェクター段階）とは異なる階層を狙っている。

次回へのつながり

次回の 第10回：JAK阻害薬 では、
B細胞・T細胞・サイトカインのいずれにも共通する「細胞内シグナルの要所」を標的とする戦略を扱う。

B細胞標的療法が「細胞集団」を狙う治療であるのに対し、
JAK阻害薬は「情報伝達そのもの」を抑える治療である。

― 炎症の「増幅回路」を断ち切る治療戦略 ―

サイトカイン阻害薬とは何を狙っているのか

分子標的薬の中でも、サイトカイン阻害療法は「炎症の司令塔」を直接遮断するアプローチである。
サイトカインは免疫応答の最終産物であると同時に、次の炎症を呼び込む増幅因子として働く。そのため、単一分子を抑えるだけで炎症ネットワーク全体が沈静化することがある。

この「少ない介入で大きな効果」を生む点が、サイトカイン阻害薬の最大の特徴である。

抗TNF抗体：NF-κB依存性炎症の遮断

TNF-αは、慢性炎症における最上流クラスのサイトカインの一つである。
TNF受容体が活性化されると、IKK複合体を介してNF-κBが活性化され、以下のような遺伝子群が一斉に誘導される。

• 炎症性サイトカイン（IL-1, IL-6）
• ケモカイン
• 接着分子
• 抗アポトーシス因子

抗TNF抗体はTNF-αを中和することで、このNF-κB駆動型の転写プログラムを根元から遮断する。
その結果、単なる「炎症抑制」にとどまらず、炎症状態そのものの維持機構が崩れる。

関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬などで高い有効性を示す理由は、このNF-κB中心型炎症に病態が強く依存しているためである。

抗IL-6受容体抗体：JAK/STAT3軸の遮断

IL-6はTNFと並ぶ重要な炎症性サイトカインだが、その役割はやや異なる。
IL-6は急性炎症だけでなく、

• 慢性炎症の持続
• B細胞分化
• Th17誘導
• 肝臓での急性期蛋白産生

など、**炎症の「全身化」**に深く関与している。

IL-6受容体が活性化されると、JAKを介してSTAT3がリン酸化され、核内で転写を制御する。
抗IL-6受容体抗体は、このJAK/STAT3シグナルを遮断することで、

• 炎症の慢性化
• 自己免疫応答の固定化

を抑制する。

特に「CRP高値」「全身症状が強い」病態で効果が高いのは、IL-6が全身炎症の中核を担っているためである。

サイトカイン階層を狙う意義

免疫反応は階層構造を持つ。

1. 抗原提示
2. リンパ球活性化
3. エフェクター段階（サイトカイン放出）

サイトカイン阻害薬は、この中の最終段階を狙う治療である。
一見すると「下流を抑えるだけ」に見えるが、実際にはここが炎症の増幅回路となっている。

TNFやIL-6は、

• 他のサイトカイン産生を誘導する
• 免疫細胞をさらに活性化する
• 組織破壊を促進する

という自己強化ループを形成する。
このループを断ち切ることで、炎症は自然に減衰していく。

炎症の「増幅回路」を遮断するという発想

従来の免疫抑制剤は、免疫細胞そのものの増殖や活性を広く抑えてきた。
一方、サイトカイン阻害薬は、

• 免疫反応の出発点には手を付けず
• 病的に暴走しているシグナルのみを遮断する

という点で、より「構造を理解した治療」と言える。

次回以降で扱うB細胞標的療法やJAK阻害薬は、このサイトカイン制御をさらに上流・下流から補完する戦略として位置づけることができる。

シクロホスファミドはプロドラッグである

シクロホスファミド自体は不活性であり、肝臓のCYP酵素によって代謝されて初めて活性化される。

• 4-ヒドロキシシクロホスファミド
• アルドホスファミド

を経て、最終的に

• ホスホラミドマスタード（活性体）
• アクロレイン（毒性代謝物）

が産生される。

免疫抑制作用の本体は、ホスホラミドマスタードによるDNAアルキル化である。

DNAアルキル化とは何か

アルキル化剤は、DNA塩基（主にグアニン）の

• N7位
• O6位

などに共有結合し、

• DNA架橋形成
• 複製フォーク停止
• DNA修復不能な損傷

を引き起こす。

その結果、細胞は

• 細胞周期停止
• アポトーシス へと不可逆的に進む。

なぜ免疫細胞が強く障害されるのか

シクロホスファミドは非選択的なDNA障害薬だが、免疫細胞は特に感受性が高い。

理由は以下の通りである。

• 活性化T細胞・B細胞は急速に分裂する
• DNA修復能が相対的に低い
• クローン増殖という性質上、障害が集団的に拡大する

結果として、

• 自己反応性リンパ球
• 抗体産生B細胞

が一気に除去される。

「免疫抑制」ではなく「免疫リセット」

MTXやMMFが

• 増殖抑制
• 機能抑制

であるのに対し、シクロホスファミドは

👉 免疫細胞そのものを減らす（depletion）

という点で質的に異なる。

このため、

• 急速進行性ループス腎炎
• ANCA関連血管炎
• 中枢神経ループス

など、時間との勝負になる病態で用いられる。

B細胞抑制が特に強い理由

B細胞は

• クラススイッチ
• 抗体大量産生

のために激しいDNA再編成と増殖を行う。

この状態は、DNA障害に対して極めて脆弱であり、

• 自己抗体産生B細胞
• 形質芽細胞

が効率よく除去される。

副作用の分子基盤

骨髄抑制

• 造血幹細胞のDNA障害

出血性膀胱炎

• アクロレインによる尿路上皮障害

性腺障害・不妊

• 生殖細胞のDNA不可逆障害

発がん性

• DNA変異蓄積による二次がん

これらはすべて、DNAアルキル化という作用機序の裏返しである。

パルス療法が用いられる理由

膠原病では、

• 連日低用量投与 ではなく、
• 間欠的大量静注（IVCY）

が選択されることが多い。

これは、

• 免疫細胞を一気に除去
• 正常組織の回復時間を確保

するための、分子作用を踏まえた投与戦略である。

はじめに

ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil, MMF）は、ループス腎炎をはじめとする膠原病領域で急速に使用頻度が高まった免疫抑制剤である。

AZAと同じく「リンパ球選択性」を特徴とするが、その分子標的はより明確で、プリン代謝の律速点を一点で遮断する洗練された代謝拮抗薬と位置づけられる。

ミコフェノール酸はプロドラッグである

MMFは体内で速やかに加水分解され、活性体である

• ミコフェノール酸（MPA） へ変換される。

免疫抑制作用の本体は、このMPAによるIMPDH阻害である。

IMPDHとは何か：グアニン合成の律速酵素

IMPDH（inosine monophosphate dehydrogenase）は、

• IMP → XMP → GMP というグアニンヌクレオチド合成の律速段階を担う酵素である。

特に重要なのは、

• 活性化リンパ球ではIMPDH依存性が極めて高い という点である。

リンパ球はなぜIMPDHに弱いのか

リンパ球、特に活性化T細胞・B細胞は、

• 急速なDNA/RNA合成
• クローン増殖 を行うため、グアニンヌクレオチド需要が爆発的に増加する。

このときリンパ球は

• salvage経路を十分に使えず
• de novo合成に強く依存 している。

IMPDHを阻害されると、リンパ球は代謝的に行き詰まる。

MPAによるIMPDH阻害の分子効果

MPAはIMPDHを選択的かつ可逆的に阻害し、

• GMP枯渇
• GTP低下
• DNA/RNA合成不全

を引き起こす。

その結果、

• T細胞増殖抑制
• B細胞増殖抑制
• 抗体産生低下 が生じる。

これは細胞死誘導ではなく、増殖不能状態の誘導に近い。

B細胞抑制が強い理由

MMFは、

• 抗体産生
• クラススイッチ
• 形質細胞分化

といったB細胞依存プロセスを強く抑制する。

このため、

• ループス腎炎
• 抗体依存性自己免疫疾患 で特に高い有効性を示す。

他細胞が比較的保たれる理由

• 多くの体細胞はsalvage経路を活用可能
• 増殖速度が低い

ため、IMPDH阻害の影響は限定的となる。

この点でMMFは、 ステロイドより狭く、AZAより予測可能な免疫抑制を実現する。

副作用の分子背景

骨髄抑制

• グアニン枯渇による造血細胞増殖抑制

消化管障害

• 上皮細胞の高い増殖回転への影響

一方で、

• 肝障害
• 発がん性 は比較的少ないとされる。

臨床的位置づけ

MMFは、

• ループス腎炎の寛解導入・維持
• ステロイド節約
• AZA不耐例の代替

として用いられ、現代的リンパ球代謝標的薬の代表格である。

これまでの代謝拮抗薬の整理

• MTX：アデノシン経路による抗炎症調整
• AZA/6-MP：プリンde novo合成阻害＋DNA誤組み込み
• MMF：IMPDH阻害によるグアニン枯渇

同じ「代謝拮抗薬」でも、標的階層は明確に異なる。

まとめ

ミコフェノール酸モフェチルは、

• IMPDHという明確な分子標的を通じて
• B細胞・T細胞の代謝的脆弱性を突く

高度に設計されたリンパ球選択的免疫抑制剤である。

次回は、**生物学的製剤（サイトカイン阻害・共刺激阻害）**を取り上げ、分子標的治療へのパラダイムシフトを解説する。

はじめに

アザチオプリン（AZA）および6-メルカプトプリン（6-MP）は、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、血管炎など幅広い自己免疫疾患で用いられてきた古典的免疫抑制薬である。

MTXと同じ「代謝拮抗薬」に分類されるが、その本質はリンパ球の代謝的弱点を突く薬剤である。

アザチオプリンはプロドラッグである

アザチオプリンは体内で速やかに

• 6-メルカプトプリン（6-MP） へ変換され、免疫抑制活性は6-MP由来の代謝物によって発揮される。

したがって、臨床効果・副作用はチオプリン代謝経路に大きく依存する。

プリン合成：リンパ球の構造的弱点

細胞はプリンヌクレオチドを

• salvage経路
• de novo合成経路

の2つで獲得できる。

しかし、活性化リンパ球は急速な増殖のため、 de novoプリン合成への依存度が極めて高い。

6-MPによるde novoプリン合成阻害

6-MPは細胞内で

• チオイノシン酸（T-IMP） へ変換され、
• アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ などを阻害し、プリンde novo合成を抑制する。

その結果、

• T細胞
• B細胞 のクローン増殖が選択的に抑えられる。

DNA/RNAへの誤組み込み

6-MP由来の

• チオグアニンヌクレオチド は、DNAやRNAに取り込まれ、
• 細胞周期停止
• アポトーシス誘導

を引き起こす。

この効果は、増殖速度の速いリンパ球で顕著である。

Rac1阻害とT細胞活性化抑制

近年、6-MP代謝物が

• Rac1 GTPase を阻害し、
• T細胞受容体シグナル
• 共刺激シグナル

を抑制することが示されている。

これは単なる「増殖阻害」を超えた、機能的免疫抑制である。

なぜ他の細胞は比較的保たれるのか

• 多くの体細胞はsalvage経路を利用可能
• 増殖速度が低い

という理由から、リンパ球ほど影響を受けない。

この点が、

• ステロイドの広範抑制
• MTXの抗炎症調整

との決定的な違いである。

副作用とTPMT多型

6-MPは

• TPMT（thiopurine S-methyltransferase） により不活化される。

TPMT活性が低い患者では、

• 骨髄抑制
• 重篤な白血球減少

が生じやすく、遺伝子多型の影響が臨床的に重要である。

臨床的位置づけ

• MTX不耐・無効例
• ステロイド節約目的
• 寛解維持療法

として用いられ、長期免疫制御薬としての性格が強い。

まとめ

アザチオプリン／6-MPは、

• プリンde novo合成依存性
• DNA/RNA誤組み込み
• Rac1阻害

を通じて、リンパ球選択的な免疫抑制を実現する代謝拮抗薬である。

次回は、**ミコフェノール酸モフェチル（IMPDH阻害）**を取り上げ、より洗練されたリンパ球代謝標的戦略を解説する。

はじめに

メトトレキサート（methotrexate, MTX）は、関節リウマチをはじめとする膠原病治療の“アンカードラッグ”として位置づけられている。一方で、その起源は抗がん剤であり、「なぜ抗がん剤が自己免疫疾患に効くのか」という疑問を持つ読者も多い。

本稿では、低用量MTXが示す抗炎症・免疫調整作用を、葉酸代謝阻害という古典的理解を超えて、分子レベルで整理する。

高用量と低用量MTXは別の薬である

まず重要なのは、

• 高用量MTX（抗腫瘍）
• 低用量MTX（抗炎症・免疫調整）

は、作用機序が本質的に異なるという点である。

抗腫瘍領域でのMTXは「細胞増殖阻害薬」だが、膠原病で使われる低用量MTXは、必ずしも細胞を殺さない。

葉酸代謝阻害：古典的機序

MTXは

• ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR） を阻害し、
• チミジル酸
• プリン 合成を抑制する。

これにより、増殖中のリンパ球の増殖はある程度抑制されるが、低用量MTXの臨床効果はこれだけでは説明できない。

現代的理解：アデノシン経路による抗炎症作用

AICARトランスフォルミラーゼ阻害

低用量MTXは、

• AICARトランスフォルミラーゼ を阻害し、細胞内にAICARを蓄積させる。

この結果、

• AMP
• アデノシン が細胞外に放出される。

アデノシンは強力な抗炎症メディエーター

放出されたアデノシンは、

• A2A受容体
• A3受容体 を介して、
• マクロファージのTNF-α産生抑制
• 好中球の接着・遊走抑制
• T細胞活性化抑制

を引き起こす。

つまりMTXは、炎症局所に内因性の抗炎症シグナルを増幅する薬剤として機能する。

NF-κBとの関係

アデノシン–A2A受容体シグナルは、

• cAMP上昇
• PKA活性化 を介して、NF-κB活性を間接的に抑制する。

ここで、

• 第2回（ステロイド：直接NF-κB抑制）
• 第4回（MTX：間接NF-κB抑制）

という分子階層の違いが明確になる。

なぜ関節リウマチに特に有効なのか

RA滑膜では、

• マクロファージ
• 線維芽細胞様滑膜細胞
• 好中球 が密集し、慢性炎症が維持されている。

MTXは、

• 滑膜局所でのアデノシン濃度を上昇させ
• 炎症細胞間のクロストークを弱める

ことで、炎症ネットワーク全体を静める。

副作用の分子背景

骨髄抑制・口内炎

• 葉酸代謝阻害による正常細胞への影響

肝障害

• 長期的な代謝ストレス

これらが、葉酸補充療法が必須とされる理由である。

他薬剤との位置づけ

• ステロイド：即効性・広範
• カルシニューリン阻害薬：T細胞選択的
• MTX：慢性炎症の基盤を調整

MTXは「炎症を消す薬」というより、 炎症が持続できない環境を作る薬と理解すると、その真価が見えてくる。

まとめ

低用量メトトレキサートは、

• 葉酸代謝阻害に加えて
• アデノシン経路を介した抗炎症作用

を発揮する、免疫調整型の代謝拮抗薬である。

次回は、**代謝拮抗薬②（アザチオプリン／ミコフェノール酸）**について、リンパ球選択性という観点から解説する。

はじめに

カルシニューリン阻害薬（シクロスポリン、タクロリムス）は、膠原病治療において「T細胞を選択的に抑える免疫抑制剤」として位置づけられている。ステロイドほど広範ではないが、特定の病態では決定的な効果を示す。

その理由は、これらの薬剤がT細胞活性化の中枢シグナルであるNFAT経路をピンポイントで遮断する点にある。本稿では、カルシニューリン阻害薬の分子標的とT細胞選択性の理由を解説する。

T細胞活性化とCa²⁺シグナル

T細胞受容体（TCR）が抗原を認識すると、

• PLCγ活性化
• IP3産生
• 小胞体からのCa²⁺放出 が連続的に起こる。

この細胞内Ca²⁺上昇こそが、T細胞活性化のスイッチである。

カルシニューリンとは何か

カルシニューリンは、Ca²⁺/カルモジュリン依存性のセリン／スレオニンホスファターゼである。

• Ca²⁺上昇により活性化
• 転写因子NFATを脱リン酸化
• NFATを核内へ移行させる

つまりカルシニューリンは、「Ca²⁺シグナルを転写応答に変換する酵素」である。

NFATとIL-2転写

NFAT（Nuclear Factor of Activated T cells）は、

• IL-2
• IL-4
• IFN-γ など、T細胞増殖と分化に必須なサイトカイン遺伝子の転写を制御する。

NFATが核に入れなければ、T細胞は増殖できない。

カルシニューリン阻害薬の分子機構

シクロスポリン

• 細胞内でシクロフィリンと結合
• 複合体がカルシニューリン活性部位を阻害

タクロリムス

• FKBPと結合
• 複合体がカルシニューリンを阻害

両者は結合蛋白は異なるが、最終的な標的は同一である。

なぜT細胞選択的なのか

• NFAT依存性が特に高いのがT細胞
• 自然免疫細胞や線維芽細胞への直接作用は限定的

このため、

• ステロイドより副作用が限定的
• サイトカイン阻害薬より上流 という独特のポジションを占める。

膠原病における臨床的位置づけ

カルシニューリン阻害薬は、

• ループス腎炎
• 皮膚筋炎／多発筋炎
• 難治性皮膚病変 など、T細胞依存性が強い病態で効果を発揮する。

副作用の分子背景

• 腎血管収縮 → 腎障害
• 神経細胞Ca²⁺制御への影響 → 振戦

これらは免疫抑制とは独立した、カルシニューリンの生理機能抑制に由来する。

ステロイドとの違いと併用意義

• ステロイド：広範・即効・炎症全体を抑制
• カルシニューリン阻害薬：T細胞選択的・持続抑制

そのため、 導入期はステロイド、維持・難治例にカルシニューリン阻害薬 という併用戦略が合理的となる。

まとめ

カルシニューリン阻害薬は、

• Ca²⁺–カルシニューリン–NFAT軸を遮断し
• T細胞増殖を根本から抑える

という、分子免疫学的に極めて明確な作用機序を持つ免疫抑制剤である。

次回は、**代謝拮抗薬（メトトレキサート）**について、低用量で抗炎症作用を示す分子基盤を解説する。

はじめに

副腎皮質ステロイドは、膠原病治療において最も頻用され、最も強力で、同時に最も副作用が問題となる免疫抑制剤である。即効性が高く、疾患横断的に有効である一方、その作用機序は「非特異的」と誤解されがちである。

しかし分子レベルで見ると、ステロイドは転写制御を介して炎症遺伝子ネットワークの中枢を抑える薬剤であり、極めて合理的な分子介入である。本稿では、ステロイドの免疫抑制作用を「グルココルチコイド受容体（GR）」と「NF-κB」を軸に解説する。

グルココルチコイド受容体（GR）とは何か

核内受容体型転写因子

グルココルチコイド受容体（GR）は、細胞質に存在する核内受容体型転写因子である。

• 非活性状態ではHSP90などのシャペロンと結合
• ステロイド結合により構造変化
• 核内へ移行しDNAや他の転写因子と相互作用

この「核に入って転写を制御する」という点が、ステロイドの強力かつ広範な作用の本質である。

ステロイドの2つの基本作用様式

ステロイドの転写制御作用は、大きく2つに分けられる。

1. Transactivation（転写活性化）

GRがDNA上の**GRE（glucocorticoid response element）**に直接結合し、遺伝子発現を促進する。

代表例：

• Annexin A1（抗炎症）
• IL-10（免疫抑制性サイトカイン）
• IκBα（NF-κB阻害因子）

2. Transrepression（転写抑制）

GRがDNAに直接結合せず、

• NF-κB
• AP-1 などの炎症性転写因子とタンパク質間相互作用を起こし、転写活性を抑制する。

膠原病治療における免疫抑制効果の多くは、このtransrepressionによって説明される。

NF-κBはなぜ重要なのか

炎症遺伝子ネットワークのハブ

NF-κBは、炎症反応を統括するマスター転写因子であり、以下の遺伝子群を制御する。

• TNF-α、IL-1β、IL-6
• ICAM-1、VCAM-1（接着分子）
• COX-2、iNOS

膠原病では、自然免疫・獲得免疫の両方でNF-κBが持続的に活性化している。

ステロイドによるNF-κB抑制の分子機構

ステロイドはNF-κBを「1点で止める」のではなく、多層的に抑制する。

1. IκBα転写誘導 → NF-κBの核移行阻害
2. GR–NF-κB直接結合 → 転写活性阻害
3. 共役因子（CBP/p300）の奪い合い → 炎症遺伝子転写低下

この多重ブレーキ構造が、ステロイドの即効性と強力さを生み出している。

免疫細胞ごとの作用

T細胞

• IL-2転写抑制
• アポトーシス誘導（特に未熟T細胞）

マクロファージ／樹状細胞

• サイトカイン産生抑制
• 抗原提示能低下

好中球

• 血中動員は増えるが、組織浸潤は抑制

これらが合わさり、「炎症は急速に引くが、感染には弱くなる」という臨床像が形成される。

なぜ即効性があるのか

ステロイドは

• 受容体が既に存在
• 転写制御が直接的
• シグナルカスケードを待たない

という理由から、数時間単位で効果が発現する。

これは、リンパ球増殖を止める代謝拮抗薬との決定的な違いである。

副作用は転写制御の“別の顔”

ステロイド副作用は、transactivationに強く依存する。

• 糖新生関連遺伝子誘導 → 糖尿病
• 骨芽細胞分化抑制 → 骨粗鬆症
• 筋タンパク分解促進 → 筋萎縮

近年の「ステロイド最小化戦略」は、transrepressionを残し、transactivationを減らすことを目指している。

臨床的示唆：なぜ導入・増悪期に使われるのか

• 急速な炎症制御が必要
• 原因分子が未特定でも効く
• ほぼ全ての免疫細胞に作用

これらの理由から、ステロイドは **“火事を消す薬”**として、今なお第一線にある。

まとめ

副腎皮質ステロイドは、

• NF-κBを中心とした炎症転写ネットワークを
• 核内で直接制御する

という、極めて本質的な免疫抑制剤である。

次回は、**カルシニューリン阻害薬（シクロスポリン／タクロリムス）**について、NFATとT細胞選択性という観点から解説する。