Tweet

Pocket

1. コラーゲンと疾患：なぜ重要なのか

コラーゲンは、組織の強度・形状・弾性を規定する構造タンパク質であり、全タンパク質の約30%を占めます。
生合成・架橋・分解のバランスが崩れると、組織の硬さ・柔らかさが変化し、さまざまな疾患発症に直結します。

2. 線維化（Fibrosis）

◆ 病態の本質

線維化とは、コラーゲンI/IIIを中心とするECMが過剰蓄積する病態で、慢性炎症や組織損傷の結果として生じます。

主なメカニズム

• TGF-β：線維化の“マスター因子”。線維芽細胞を活性化し、Collagen I/III、Fibronectin、LOXを誘導。
• LOX/LOXL：コラーゲン架橋を促進し、組織を硬くする。
• MMP/TIMPバランス異常
  • MMP低下 or TIMP上昇 → コラーゲン分解低下 → ECM蓄積。
• 機械刺激（mechanotransduction）
  硬くなったマトリックスがさらに線維化を増強する悪循環を形成。

代表的な線維化疾患

• 肝線維化・肝硬変（星細胞活性化）
• 肺線維症（IPF）（TGF-β強活性）
• 腎線維化（間質線維化）
• 心筋線維化（心不全・肥大に伴う）

ポイント

線維化は単なる“ECM増加”ではなく、
コラーゲンの量 × 架橋度 × 配向性（alignment）
すべてが病態に影響します。

3. 老化（Aging）

老化ではコラーゲン量が増える場合と減る場合があり、組織ごとに異なります。

◆ 老化によるコラーゲン変化

● 皮膚：コラーゲン減少・断裂

• 紫外線によるMMP1誘導
• コラーゲン架橋の乱れ（AGEs）
• 弾性の喪失 → シワ形成

● 血管：コラーゲン増加・硬化

• コラーゲンI/III増加
• LOX活性による架橋増加
  → 動脈硬化・高血圧の原因

● 臓器硬化全般

• 腎、心、肺で軽度線維化
  → 加齢関連臓器機能低下

◆ ポイント

老化ではMMPとLOXの両方向の変動が起こり、
“分解されすぎる場所”と“蓄積しすぎる場所”が同時に発生します。

4. がん（Cancer）とコラーゲン

がん組織では、ECMは単なる背景ではなく、腫瘍進展を制御する能動的なプラットフォームです。

◆ がんにおけるコラーゲンの変化

● 1）コラーゲン量増加（Desmoplasia）

• 代表：膵がん、胆道がん、乳がん
• CAF（Cancer-associated fibroblast）がコラーゲンI/III/IVを過剰産生
• 物理的バリアとなり、薬剤送達を阻害

● 2）LOXによる架橋増加 → “硬さ”の獲得

• ECM硬化ががん細胞のYAP/FAKを活性化
  → EMT、浸潤、治療抵抗性を促進

● 3）コラーゲン配向（alignment）

• がん細胞は**“レール状コラーゲン”**に沿って移動する
  （TACS：tumor-associated collagen signature）

● 4）MMPによる分解と再構築

• 浸潤のためにMMP2/9などが局所的にコラーゲンIVを分解
• ECMの“隙間”が浸潤経路として利用される

◆ 代表的ながん

• 膵臓がん（最強レベルの線維化）
• 乳がん（TACS研究が盛ん）
• 胆道がん（ユーザーの研究領域とも一致）
• 前立腺がん

5. コラーゲン関連の遺伝病（Hereditary Diseases）

コラーゲン遺伝子（COL1A1, COL3A1, COL4A5など）の変異により、構造異常や生合成障害が発生する。

◆ 主要な遺伝性疾患

● 1）Ehlers-Danlos症候群（EDS）

• COL5A1/5A2、COL3A1など
• 関節過可動、皮膚過伸展、血管脆弱性

● 2）骨形成不全症（Osteogenesis Imperfecta）

• COL1A1/COL1A2変異
• 骨脆弱性、低身長

● 3）Alport症候群

• COL4A3/4/5変異
• 糸球体基底膜の異常 → 腎不全、難聴

● 4）軟骨無形成症 / 軟骨異形成症

• コラーゲンII・XI・IXなどの異常

● 5）表皮水疱症（Dystrophic EB）

• COL7A1
• 皮膚の脆弱化、易損傷性

◆ ポイント

多くの遺伝病は
「三重らせんの形成不全」「架橋異常」「分泌不良」
のいずれかに分類される。

6. まとめ