はじめに
アザチオプリン（AZA）および6-メルカプトプリン（6-MP）は、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、血管炎など幅広い自己免疫疾患で用いられてきた古典的免疫抑制薬である。
MTXと同じ「代謝拮抗薬」に分類されるが、その本質はリンパ球の代謝的弱点を突く薬剤である。
アザチオプリンはプロドラッグである
アザチオプリンは体内で速やかに
- 6-メルカプトプリン（6-MP） へ変換され、免疫抑制活性は6-MP由来の代謝物によって発揮される。
したがって、臨床効果・副作用はチオプリン代謝経路に大きく依存する。
プリン合成：リンパ球の構造的弱点
細胞はプリンヌクレオチドを
- salvage経路
- de novo合成経路
の2つで獲得できる。
しかし、活性化リンパ球は急速な増殖のため、 de novoプリン合成への依存度が極めて高い。
6-MPによるde novoプリン合成阻害
6-MPは細胞内で
- チオイノシン酸（T-IMP） へ変換され、
- アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ などを阻害し、プリンde novo合成を抑制する。
その結果、
- T細胞
- B細胞 のクローン増殖が選択的に抑えられる。
DNA/RNAへの誤組み込み
6-MP由来の
- チオグアニンヌクレオチド は、DNAやRNAに取り込まれ、
- 細胞周期停止
- アポトーシス誘導
を引き起こす。
この効果は、増殖速度の速いリンパ球で顕著である。
Rac1阻害とT細胞活性化抑制
近年、6-MP代謝物が
- Rac1 GTPase を阻害し、
- T細胞受容体シグナル
- 共刺激シグナル
を抑制することが示されている。
これは単なる「増殖阻害」を超えた、機能的免疫抑制である。
なぜ他の細胞は比較的保たれるのか
- 多くの体細胞はsalvage経路を利用可能
- 増殖速度が低い
という理由から、リンパ球ほど影響を受けない。
この点が、
- ステロイドの広範抑制
- MTXの抗炎症調整
との決定的な違いである。
副作用とTPMT多型
6-MPは
- TPMT（thiopurine S-methyltransferase） により不活化される。
TPMT活性が低い患者では、
- 骨髄抑制
- 重篤な白血球減少
が生じやすく、遺伝子多型の影響が臨床的に重要である。
臨床的位置づけ
- MTX不耐・無効例
- ステロイド節約目的
- 寛解維持療法
として用いられ、長期免疫制御薬としての性格が強い。
まとめ
アザチオプリン／6-MPは、
- プリンde novo合成依存性
- DNA/RNA誤組み込み
- Rac1阻害
を通じて、リンパ球選択的な免疫抑制を実現する代謝拮抗薬である。
次回は、**ミコフェノール酸モフェチル（IMPDH阻害）**を取り上げ、より洗練されたリンパ球代謝標的戦略を解説する。