CAR-Tとは何か ― がん免疫療法のパラダイムシフト
1. がん免疫療法の流れの中でのCAR-T
がん免疫療法は大きく3つの段階を経て進化してきました。
- サイトカイン療法（IL-2など）
- 免疫チェックポイント阻害剤（例：Nivolumab）
- 遺伝子改変T細胞療法（CAR-T）
特に2010年代以降、CAR-Tは血液悪性腫瘍において治癒に近い奏効を示し、がん治療の概念を大きく変えました。
2. CARとは何か？
CAR（Chimeric Antigen Receptor）は、人工的に設計された受容体です。
構造は大きく4パーツ：
- 抗体由来の抗原認識部位（scFv）
- ヒンジ領域
- 膜貫通領域
- 細胞内シグナル領域（CD3ζ＋共刺激分子）
通常のT細胞との違い
| 通常T細胞 | CAR-T |
|---|---|
| MHC依存 | MHC非依存 |
| TCRで抗原認識 | 抗体様構造で直接認識 |
| 抗原提示が必要 | 不要 |
つまりCAR-Tは、抗体の特異性とT細胞の殺傷能力を融合させた人工受容体です。
3. なぜCD19が成功したのか？
最初に大成功した標的はCD19でした。
代表的製剤：
- Kymriah
- Yescarta
CD19が理想的だった理由：
- B細胞系に特異的発現
- 生命維持に必須ではない（B細胞欠損は管理可能）
- 血液中でアクセス可能
ここが重要です。
CAR-T成功は「技術的成功」だけでなく、「標的抗原選択の成功」でもある。
4. 世代別CARの進化
第1世代
CD3ζのみ → 活性弱い
第2世代（現在主流）
CD28 or 4-1BBを追加
増殖・持続性が向上
第3世代
共刺激分子を2つ搭載
第4世代（TRUCK）
サイトカイン分泌型
CAR設計は、「細胞内シグナルのチューニング技術」とも言えます。
5. 劇的効果の裏にある生物学
CAR-Tが効く理由：
- 指数関数的増殖
- メモリー形成
- in vivoでの持続
これは従来の抗体薬とは本質的に異なります。
抗体薬：投与量依存
CAR-T：自己増殖型治療
ここがパラダイムシフトでした。
6. しかし問題もある
- CRS（サイトカイン放出症候群）
- 神経毒性（ICANS）
- 固形がんでは効果限定的
つまり、
CAR-Tは「完成形」ではなく「プラットフォーム技術」
なのです。