● はじめに：核酸医薬とは何か

核酸医薬（nucleic acid therapeutics）とは、
DNA・RNAそのもの、またはその誘導体を“薬”として利用する治療法です。

小分子薬（低分子化合物）や抗体医薬と異なり、
遺伝子発現そのものを精密に制御する 点が最大の特徴です。

現在、以下のような核酸医薬が実用化・臨床応用されています：

• アンチセンス核酸（ASO）
• siRNA医薬
• mRNAワクチン
• アプタマー
• CRISPRを用いたゲノム編集療法
• RNA編集（ADAR）を用いた精密治療

本記事では、この中でも主要な領域をわかりやすく解説します。

■ 1. アンチセンス核酸（ASO）：mRNAを狙い撃ちする薬

アンチセンス核酸とは、標的mRNAと相補的に結合する短い一本鎖核酸です。
結合後の作用メカニズムは複数あります。

● アンチセンス核酸の作用メカニズム

1. RNase Hを介したmRNA分解
   → ASOがmRNAに結合するとRNase Hが標的mRNAを切断
2. 翻訳阻害
   → リボソームが進めなくなる
3. スプライシング制御
   → exon skippingやexon inclusionを誘導（DMD治療など）

● 代表例

• ヌシネルセン（Spinraza）
  → 脊髄性筋萎縮症（SMA）治療
  → SMN2スプライシング調整を行うASO
• Eteplirsen
  → Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）でexon skippingを誘導

■ 2. siRNA医薬：RNA干渉（RNAi）を利用した遺伝子抑制

siRNA（small interfering RNA）は、細胞内で RISC複合体 に取り込まれ、標的mRNAを特異的に切断する薬です。

● siRNA医薬の特徴

• 高い特異性
• ごく少量でも強力な効果
• 肝臓に自然集積しやすいため肝疾患に適用しやすい

● 代表的な薬剤

• パチシラン（Onpattro）
  → トランスサイレチン型家族性アミロイドーシス
• Givosiran
  → 急性肝性ポルフィリン症
• Lumasiran
  → 原発性高シュウ酸尿症

■ 3. mRNAワクチン：COVID-19で一躍メジャーに

mRNAワクチンは、抗原タンパク質のmRNAを投与し、体内で翻訳させるワクチンです。

COVID-19を契機に、核酸医薬の代表格になりました。

● mRNAワクチンのメリット

• 製造が迅速（感染症流行期に強み）
• 抗原設計が容易
• 強い免疫原性
• ゲノムに組み込まれない

● なぜLNP（リポソーム）を使うのか？

mRNAはそのままでは分解されやすく、細胞膜を通れません。
→ LNP（脂質ナノ粒子）に封入し、安定化・送達を達成します。

■ 4. アプタマー（Aptamer）：核酸版の“抗体”

アプタマーとは、
特定のタンパク質に立体構造で結合する一本鎖DNA/RNA で、“化学的に合成できる抗体”とも呼ばれます。

● 長所

• 化学合成できるため品質が安定
• 低免疫原性
• 抗体よりも小さく組織浸透性が高い

● 臨床例

• Macugen（pegaptanib）
  → 加齢黄斑変性の治療薬

■ 5. CRISPRによるゲノム編集治療

CRISPR-Cas9は細胞のDNAを精密に切断・書き換える技術です。

核酸医薬の一種として体内でゲノム編集を行う新しい治療法も実用化が進みつつあります。

● 代表例

• CRISPR-Cas9を用いた鎌状赤血球症治療（Casgevy）
  → 2023年に承認
  → 造血幹細胞を改変し、胎児ヘモグロビンを誘導

● 課題

• オフターゲット
• 送達（delivery）問題
• 免疫反応

■ 6. RNA編集（RNA editing）：DNAを書き換えずに修復する技術

RNA編集（特にADARによる A→I 編集）は、
遺伝子を書き換えずに、mRNAレベルの修復のみ行う 点で注目されています。

● 長所

• DNAを切らないため安全性が高い
• 可逆的
• 高い編集精度が期待できる

治験レベルでの応用も始まっています。

■ 7. 核酸医薬の課題と今後の展望

● 課題

• 送達（Delivery）：標的臓器へ効率よく届ける技術
• 安定性：ヌクレアーゼ分解への対策
• 免疫反応：特にRNA医薬は免疫刺激が課題
• オフターゲット：遺伝子編集系の安全性確保

● 未来の方向性

• 組織特異的LNP（肝臓以外へ届ける技術）
• 自己増殖型mRNA（self-amplifying mRNA）
• 長鎖非コードRNA（lncRNA）を標的とした治療
• AIによる最適化配列設計
• in vivo CRISPR治療の本格化

核酸医薬は、従来の薬では治療できなかった疾患に対し、新しい選択肢を提供しつつあります。

● まとめ

• 核酸医薬はDNA/RNAを医薬品として利用する次世代治療
• ASO・siRNA・mRNAワクチンは既に臨床応用
• アプタマーやRNA編集、CRISPR治療も大きく進展
• 課題は主に送達・安全性・安定性
• 今後はより精密で個別化された巨大市場へ発展

● はじめに：核酸技術は生命科学の“エンジン”

生命科学・医学研究は、DNAやRNAを正確に増幅し、解析する技術の進歩とともに発展してきました。
特に、

• PCR（Polymerase Chain Reaction）
• DNAシーケンス技術

は分子生物学の革命と呼ばれています。

本記事では、これら核酸技術の基本原理と、次世代シーケンスのような最新プラットフォームまでを体系的に紹介します。

■ PCR（Polymerase Chain Reaction）：DNAを指数関数的に増やす技術

PCRは 微量なDNAを短時間で大量に増幅する手法 で、1983年にKary Mullisによって発明されました。

● PCRの基本原理

PCRは主に以下の3ステップを繰り返すことでDNAを増やします：

1. 変性（Denaturation）
   94–98℃でDNA二本鎖を一本鎖に分離
2. アニーリング（Annealing）
   50–65℃でプライマーが鋳型DNAに結合
3. 伸長（Extension）
   72℃でTaqポリメラーゼが新しいDNA鎖を合成

このサイクルが繰り返されることで、DNA量は指数関数的に増大します。

● PCRを支える key 分子：耐熱性DNAポリメラーゼ

最も有名なのは Taqポリメラーゼ（Thermus aquaticus由来） ですが、現在では正確性の高い**校正活性（3’→5’エキソヌクレアーゼ活性）**を持つ高忠実度酵素（Phusion, Q5など）も広く使われています。

■ リアルタイムPCR（qPCR）：増幅を“見ながら”測る

リアルタイムPCR（qPCR）は、DNA増幅量をサイクルごとに蛍光でモニタリングする技術です。

● 2つの主要方式

• SYBR Green法：二本鎖DNAに結合する蛍光色素
• TaqManプローブ法：シーケンス特異的プローブにより高い特異性

● 定量の考え方

• Ct値（Cycle threshold）：蛍光が閾値を超えたサイクル
• Ctが低いほど 初期DNA量が多い

遺伝子発現定量、ウイルス量測定など幅広く利用されます。

■ サンガー法（Sanger sequencing）：古典的だが今でも現役

1977年に開発されたジデオキシ法によるDNAシーケンス。
原理は実にシンプルで、鎖終結ヌクレオチド（ddNTP） を利用します。

● サンガー法の特徴

• 高精度
• リード長が比較的長い（700–900 bp）
• 小規模解析に最適
• ただしスループットが低いため大規模ゲノム解析には不向き

現在では、個別遺伝子の検証、遺伝子組み換え確認などに主に使用されています。

■ 次世代シーケンス（NGS）：ゲノム解析の革命

2000年代中頃、NGS技術の誕生によってゲノム解析の速度が劇的に向上しました。
NGSは、数百万〜数十億のDNA断片を並列に同時シーケンスできる点が最大の特徴です。

■ NGSの主なプラットフォーム

① Illumina（短鎖リード：Short-read sequencing）

世界で最も使用されているNGS方式。
蛍光標識されたヌクレオチドの “塩基ごとに1 stepずつの合成” をリアルタイムで読み取ります。

特徴：

• 高精度（誤り率が極めて低い）
• 高スループット
• リード長は短い（100–300 bp）
• ゲノム解析・RNA-seq・ChIP-seqなど多用途

② PacBio（長鎖リード：Long-read sequencing）

SMRT（Single Molecule Real-Time） 技術を利用。
DNAポリメラーゼを1分子レベルで観察しながらシーケンスします。

長所：

• 非常に長いリード（10–20 kb以上）
• アイソフォーム解析や構造多型の検出に強い

③ Oxford Nanopore（超長鎖リード）

DNAがナノポアを通過する際の電流変化を読み取る方式。

特徴：

• 携帯型機器（MinION）でも解析可能
• リード長が無制限（100 kb–1 Mb超も可能）
• エピジェネティック修飾（メチル化）を同時検出可能

■ NGSが可能にした解析の幅

NGSにより、研究は大きく変わりました。

● ゲノム解析（Whole-genome sequencing）

個体差、突然変異、がんの遺伝子変異解析が容易に。

● RNAシーケンス（RNA-seq）

遺伝子発現の網羅的解析が可能に。

● シングルセルRNA-seq

個々の細胞の遺伝子発現を解析することで、細胞多様性の理解が深化。

● メタゲノム解析

環境中微生物を培養せずに解析。

■ 近年の核酸技術の進歩

● デジタルPCR（dPCR）

DNAを多数の小区画に分割し、絶対定量を可能にした技術。

● 空間トランスクリプトミクス（Spatial transcriptomics）

組織切片上で遺伝子発現を空間的に解析。

● 超高速・超並列のシーケンスアルゴリズム

深層学習によるベースコーリング精度の向上も進んでいます。

● まとめ

• PCR はDNAを指数関数的に増やす画期的技術
• qPCR により定量解析が可能に
• サンガー法 は高精度で今も重要
• NGS は生命科学研究の変革をもたらした
• 長鎖リード（PacBio、Nanopore）は構造多型解析の決定版
• 空間解析やシングルセル解析など、新しい核酸技術が続々登場

核酸技術の進歩は、“生命を読み解く速度”を飛躍的に加速しています。

● はじめに：遺伝情報発現とは

細胞は、DNAに保存された情報を必要に応じて読み取り、mRNAを作り、さらにタンパク質へ変換することで生命活動を維持しています。この「DNA → RNA → タンパク質」という流れはセントラルドグマと呼ばれ、生命科学の基礎原理です。

本記事では、その中心となる 転写（Transcription） と 翻訳（Translation） を詳しく解説します。

■ 転写（Transcription）：DNAからRNAを作るプロセス

転写とは、DNAの特定領域の塩基配列をRNAへ写し取る反応です。主役となる酵素は RNAポリメラーゼ です。

● 1. 転写開始（Initiation）

● プロモーター領域

転写開始にはDNAの上流にある**プロモーター（promoter）**と呼ばれる配列が必要です。

• 真核生物：TATA box（−25付近）など
• 原核生物：−10, −35領域のコンセンサス配列

● 転写因子（Transcription factors）

真核生物では、RNAポリメラーゼは単独ではプロモーターを認識できません。
まず**基本転写因子（TFIID, TFIIB, TFIIHなど）**が集まり、転写開始複合体が形成されます。

● DNAの局所的な解離

TFIIHのヘリカーゼ活性によってDNA二重らせんがほどかれ、1本鎖が露出します。
ここからRNA合成がスタートします。

● 2. 転写伸長（Elongation）

RNAポリメラーゼはDNA鋳型鎖を読み取りながら、

• A→U
• T→A
• C→G
• G→C

という相補的塩基対を利用してRNAを合成します。

RNAは 5’→3’方向 に伸長され、ポリメラーゼはDNA上を滑るように進行します。

● 3. 転写終結（Termination）

終結シグナルに到達するとRNA鎖が解離して転写が終了します。

• 原核生物：Rho依存性/非依存性終結
• 真核生物：ポリAシグナル（AAUAAA）による切断とポリA付加

● 4. 真核生物に固有の mRNA成熟（mRNA processing）

真核生物では転写直後の**前駆体mRNA（pre-mRNA）**はそのままでは機能せず、以下の修飾を受けます：

1. 5’キャップ付加
   → 翻訳開始とRNA安定化に必須
2. スプライシング（intronsの除去、exonsの連結）
3. 3’末端のポリA付加（polyadenylation）
   → 核外輸送、安定性の向上

これにより成熟mRNAができ、核外へ輸送されて翻訳の場（細胞質）へ向かいます。

■ 翻訳（Translation）：mRNAからタンパク質を作るプロセス

翻訳は リボソーム（ribosome） が中心となる反応で、mRNAの塩基配列がアミノ酸配列へ変換されます。

● 1. 翻訳開始（Initiation）

● 翻訳開始因子（eIFs）とリボソーム

真核生物のリボソームは

• 40S小サブユニット
• 60S大サブユニット
  から構成されます。

1. 40Sサブユニットが開始因子とともにmRNAの 5’キャップ を認識
2. Kozak配列（AUG近傍のコンセンサス）を探索
3. 開始コドンAUGに到達すると60Sが結合し、リボソームが完成

● 2. 翻訳伸長（Elongation）

● tRNAの役割

tRNAは以下を同時に持つ重要な分子です：

• アンチコドン：mRNAのコドンに結合
• アミノ酸付加部位：特定のアミノ酸を保持

こうして「コドンとアミノ酸の対応関係」を実現しています。

● ペプチド結合形成

リボソームは3つの槽（A, P, Eサイト）を持ち、A→P→EとtRNAが移動します。
アミノ酸同士は ペプチジルトランスフェラーゼ 活性によって連結され、ポリペプチド鎖が伸びていきます。

● 3. 翻訳終結（Termination）

終止コドン（UAA, UAG, UGA）に到達すると リリース因子（RF） が結合し、ポリペプチド鎖が解離します。

タンパク質はその後、折り畳み（フォールディング）や翻訳後修飾を受けて機能を獲得します。

■ 遺伝子発現調節のポイント

転写と翻訳は単に情報を写し取るだけでなく、次のような段階で厳密に調節されています：

• 転写因子によるプロモーター活性調節
• エピジェネティック制御（DNAメチル化、ヒストン修飾）
• 代替スプライシング
• miRNAによるmRNA分解/翻訳抑制
• タンパク質の分解（ユビキチン・プロテアソーム系）

これらの多層的な制御により、細胞は状況に応じて適切なタンパク質量を確保します。

● まとめ

• 転写：DNAからmRNAが作られる
• mRNAの成熟（真核生物）：キャップ付加・スプライシング・ポリA付加
• 翻訳：リボソームがmRNAを読み取り、tRNAを介してタンパク質を合成
• 遺伝子発現は多段階かつ精緻に調節されている

転写と翻訳は、細胞が生命活動を営むうえで欠かせない中心プロセスです。

DNA複製とは何か

DNA複製（DNA replication）は、細胞分裂に先立ってDNAを正確にコピーするプロセスです。
「セミコンザーバティブ（半保存的）複製」と呼ばれ、
元の2本鎖のうち1本が新しい鎖のテンプレートとして残るという特徴があります。

複製の過程は大きく分けて

1. 複製開始（Initiation）
2. 伸長（Elongation）
3. 終結（Termination）
   の3段階です。

複製の開始：複製起点（Origin）

複製は、ゲノム上の特定配列である**複製起点（origin of replication; ori）**から始まります。

• 原核生物（大腸菌など）：通常ひとつのoriC
• 真核生物：複数の複製起点が存在し、一斉に複製が進む

複製開始の主な流れは以下の通りです。

1. 起点認識タンパク質がoriに結合
2. ヘリカーゼが呼び込まれ、二本鎖DNAをほどく
3. 一本鎖DNA結合タンパク質（SSB/RPA）が結合し、再会合を防ぐ
4. プライマー合成酵素（プライマーゼ）がRNAプライマーを合成

これにより、複製フォークが形成され、DNA合成が開始可能になります。

複製フォークの形成とDNAポリメラーゼ

DNA合成の中心となる酵素が**DNAポリメラーゼ（DNA polymerase）**です。
ただし、ポリメラーゼには重要な制約があります。

• 新しいヌクレオチドは 3′末端 OH にしか付加できない
• 完全なゼロからは合成できず、プライマーを必要とする

このため、プライマーゼが合成したRNAプライマーがスタート地点となります。

複製フォークでは以下の酵素が協調して働きます。

リーディング鎖とラギング鎖

DNAは5′→3′方向にしか合成できないため、複製フォークの進行方向と同じ鎖と逆方向の鎖で挙動が異なります。

■ リーディング鎖（Leading strand）

• 5′→3′方向がフォークの進行方向と一致
• 連続的に合成される

■ ラギング鎖（Lagging strand）

• 逆方向のため、不連続に合成
• **オカザキフラグメント（約100–200 nt in 真核細胞）**として断片的に作られる
• その後、
  • RNAプライマーの除去
  • 欠損部分のDNA合成
  • DNAリガーゼによる結合
    が行われて一本の鎖となる

この非対称性こそが、DNA複製を理解する際の最も重要なポイントです。

DNAポリメラーゼの校正機構（Proofreading）

DNA複製の誤りは非常に少なく、10⁷塩基あたり1回程度と言われます。
この高精度を支えるのがDNAポリメラーゼの**校正機構（3′→5′エキソヌクレアーゼ活性）**です。

• 誤った塩基が取り込まれる
• ポリメラーゼが停止
• エキソヌクレアーゼ活性で誤りを切り取る
• 再び合成に戻る

これにより、塩基選択のミスが迅速に修正されます。

複製後修復（Mismatch Repair）

校正をすり抜けた誤りをさらに修正するシステムが**ミスマッチ修復（MMR）**です。
MMRは、

• 新しく合成された鎖を識別
• 誤った塩基（ミスマッチ）を切除
• 正しい配列に修復

することで、最終的な誤り率を10⁹〜10¹⁰塩基あたり1回レベルまで低下させます。

MMRの欠損は、大腸がんでみられる**マイクロサテライト不安定性（MSI）**の原因にもなります。

真核生物固有の特徴

真核細胞では、複製はS期に限定され、複製起点の再使用を防ぐための厳密な制御が存在します。

• ORC（origin recognition complex）
• MCMヘリカーゼ
• CDKによる複製起点のライセンス制御

これらにより、DNAは1細胞周期あたり1回だけ複製されるよう管理されています。

複製の終結

複製フォークが隣接するフォークと出会う、あるいは染色体末端（テロメア）に到達すると複製は終結します。

特にテロメアでは、末端短縮を補うため
テロメラーゼ（telomerase）
が働き、テロメアDNAを延長します。

これは老化やがん化とも深く関わります。

まとめ

• DNA複製は「半保存的」であり、1本がテンプレートとして残る
• 複製起点からフォークが形成され、多数の酵素が協働して進行
• リーディング鎖は連続、ラギング鎖は不連続（オカザキフラグメント）
• DNAポリメラーゼの校正とミスマッチ修復が高精度を保証
• 真核細胞では複製起点の管理とテロメア維持が重要

RNAとは何か

RNA（リボ核酸, ribonucleic acid）は、DNAと同じくヌクレオチドの重合体ですが、構造と性質にいくつかの違いがあります。
主な特徴は以下の通りです。

RNAは単なる「DNAのコピー」ではなく、構造・機能の多様性をもつ分子として進化してきました。

RNAの一次・二次・三次構造

RNAは一般的に一本鎖ですが、内部で部分的に塩基対を形成し、**二次構造（ヘアピン構造など）**をとります。
さらに複雑な折りたたみを経て、三次構造を形成します。

この立体構造こそが、RNAが単なる情報伝達分子にとどまらず、酵素的活性（リボザイム）や分子認識機能を発揮できる理由です。

主要なRNAの種類と機能

RNAには多くの種類がありますが、代表的なものを以下に整理します。

1. メッセンジャーRNA（mRNA）

DNAの情報を転写してタンパク質合成の鋳型となるRNAです。
転写後、スプライシング・キャッピング・ポリA付加などの修飾を受けて成熟mRNAとなり、リボソームで翻訳されます。

2. トランスファーRNA（tRNA）

翻訳の際に、アミノ酸をリボソームへ運ぶ分子です。
tRNAは「クローバー葉構造」をとり、3つの塩基からなるアンチコドンでmRNA上のコドンを認識します。

3. リボソームRNA（rRNA）

リボソームの構成要素であり、タンパク質合成の場を形成します。
rRNA自体が触媒的にペプチド結合形成を担っており、「リボザイム（ribozyme）」として機能します。

調節性RNA ― 遺伝子発現の微調整

21世紀に入り、RNAの「調節因子」としての役割が注目されています。

1. miRNA（マイクロRNA）

20〜25塩基程度の短いRNAで、mRNAに結合して翻訳抑制や分解を誘導します。
遺伝子発現の微調整に関与し、発生・分化・がん・代謝などに重要な役割を果たします。

2. siRNA（スモールインターフェアリングRNA）

二本鎖RNA由来で、mRNAを特異的に分解する**RNA干渉（RNAi）**を介して遺伝子発現を抑制します。
研究や医薬品開発で広く利用されています。

3. lncRNA（ロングノンコーディングRNA）

200塩基以上の長い非コードRNAで、転写制御・クロマチン修飾・スプライシング調節など多様な機能をもちます。
代表例として、X染色体の不活性化に関与する Xist RNA があります。

触媒RNA（リボザイム）

RNAの中には、酵素のように化学反応を触媒するRNAが存在します。
これを リボザイム（ribozyme） と呼びます。

代表的な例として、

• リボソーム内のrRNAによるペプチド結合形成
• スプライシングを行うスプライソソームRNA
  などがあります。

リボザイムの発見は、RNAが「情報を運ぶだけでなく、生命反応を触媒できる」ことを示し、生命の起源研究にも大きな影響を与えました。

RNAワールド仮説

生命の起源を説明する仮説のひとつに、**RNAワールド仮説（RNA world hypothesis）があります。
これは、初期の生命ではRNAが遺伝情報の保存（DNAの役割）と化学反応の触媒（タンパク質の役割）**の両方を担っていたという考え方です。

リボザイムの存在や、RNAの自己複製能の発見は、この仮説を支持する重要な証拠となっています。

RNAの安定性と分解

RNAは2′-OH基をもつため、アルカリ条件やリボヌクレアーゼ（RNase）によって分解されやすいという特徴があります。
この不安定さは、逆に細胞が一時的な情報伝達や制御を柔軟に行う上で有利に働きます。

まとめ

• RNAは一本鎖で、多様な二次・三次構造を形成できる
• mRNA、tRNA、rRNAがタンパク質合成を担う中心的分子
• miRNAやsiRNAなどの非コードRNAが遺伝子発現を調節
• 一部のRNAは触媒機能をもち、生命の起源にも関与
• 不安定だが、動的な情報制御に最適化された分子

二重らせん構造の発見

DNAが二重らせん構造をとることを明らかにしたのは、1953年のジェームズ・ワトソンとフランシス・クリックです。
彼らはロザリンド・フランクリンによるX線回折像を参考に、DNAが「2本のヌクレオチド鎖からなるらせん構造」であると提唱しました。
この構造モデルは「ワトソン・クリックモデル」と呼ばれ、分子生物学の基盤となりました。

DNAの基本構造

DNAは、2本のヌクレオチド鎖が互いに巻きついた「二重らせん（double helix）」構造を形成しています。

それぞれの鎖は、

• 糖とリン酸が交互に連なるリン酸-糖骨格（phosphodiester backbone）
• 内側に突き出した塩基（A, T, G, C）

から構成されています。

2本の鎖は塩基同士の水素結合で結ばれ、特定の組み合わせで対を形成します。

塩基対の法則 ― 相補性

DNAの塩基は、次のように相補的に対を作ることができます。

• アデニン（A）＝チミン（T） … 2本の水素結合
• グアニン（G）＝シトシン（C） … 3本の水素結合

この組み合わせの原則を「ワトソン・クリックの塩基対（base pairing）」と呼びます。
この**相補性（complementarity）**によって、DNAは正確に複製され、遺伝情報が子孫に受け継がれます。

二重らせんの方向性

DNAの2本鎖は**逆平行（antiparallel）**に並んでいます。
すなわち、片方の鎖が 5′ → 3′ 方向、もう一方が 3′ → 5′ 方向に走っています。

これは、ヌクレオチド間のリン酸結合が常に「5′のリン酸」と「3′の水酸基」をつなぐためです。
この方向性が、DNA複製や転写の際の酵素の進行方向を決定しています。

二重らせんの安定性

DNAの二重らせんは、以下の複数の要因によって高い安定性を保っています。

1. 水素結合
   　塩基間の水素結合が、2本鎖を特異的に結びつけます。
2. 塩基間のスタッキング相互作用（base stacking）
   　塩基の平面構造同士が重なり合い、疎水性相互作用とファンデルワールス力により安定化します。
3. リン酸骨格の静電的反発の中和
   　DNAの外側にある負に帯電したリン酸基は、Mg²⁺やNa⁺などの陽イオンによって中和され、安定化します。

これらの要素が組み合わさることで、DNAは細胞内で非常に頑丈な構造を保つことができます。

DNAの構造型 ― A型・B型・Z型

DNAにはいくつかの立体構造型が知られています。

特にB型DNAが生理的な主要構造であり、遺伝情報の安定な保存に寄与しています。

DNA構造の生物学的意義

二重らせん構造には、生命維持のうえで重要な特徴がいくつもあります。

• 複製の容易さ：2本鎖の相補性を利用して、片方を鋳型に新しい鎖を合成できる。
• 情報の保護：塩基部分が内部に収納され、外的損傷を受けにくい。
• 高密度の情報記録：単純な4文字（A, T, G, C）の組み合わせで、膨大な情報を保存可能。

このようにDNAは、安定性と柔軟性を兼ね備えた、まさに「生命の記録媒体」といえます。

まとめ

• DNAは2本のヌクレオチド鎖からなる二重らせん構造を持つ
• 塩基対（A=T, G≡C）の相補性により、正確な情報伝達が可能
• 水素結合とスタッキング相互作用がDNAの安定性を支える
• 構造型としてB型が主流、Z型DNAは遺伝子発現調節にも関与

次回（第3回）は、**「RNAの多様な構造と機能」**について解説します。
RNAはDNAよりも多彩な形態と働きを持つ分子であり、生命現象における“動的な情報伝達”の主役です。

核酸とは何か

核酸（nucleic acid）は、すべての生物がもつ遺伝情報を担う分子です。
私たちの体をつくる設計図、つまり「どのタンパク質をどのように作るか」という情報は、すべて核酸に記録されています。

核酸には大きく分けて2種類があります：

• DNA（デオキシリボ核酸）：遺伝情報を長期的に保存する分子
• RNA（リボ核酸）：DNAの情報を一時的に写し取り、タンパク質合成に利用する分子

ヌクレオチド ― 核酸の基本単位

核酸は「ヌクレオチド（nucleotide）」と呼ばれる単位が多数連なってできています。
ヌクレオチドは次の3つの要素から構成されます。

1. リン酸（phosphate group）
2. 糖（sugar）：DNAではデオキシリボース、RNAではリボース
3. 塩基（base）：アデニン(A)、チミン(T)、グアニン(G)、シトシン(C)、ウラシル(U)

塩基は情報の“文字”に相当します。
DNAでは A, T, G, C の4種類、RNAでは A, U, G, C の4種類の塩基が使われています。

DNAとRNAの違い

DNAは二本鎖で安定しており、細胞核の中に長期的に保管されています。
一方、RNAは一時的に合成される分子で、メッセンジャーRNA（mRNA） や リボソームRNA（rRNA） など、さまざまな種類が存在します。

塩基配列と遺伝情報

DNA上の塩基配列（A, T, G, Cの並び）は、遺伝子を形成します。
遺伝子は、タンパク質を合成するための情報をコードしています。
つまり、塩基の並び方が異なれば、合成されるタンパク質のアミノ酸配列も変わり、生物の性質の違いにつながります。

このように、核酸は「情報を保存・伝達する化学分子」であり、生命の本質的な記録媒体といえます。

核酸研究の始まり

核酸が初めて発見されたのは1869年、スイスの化学者ミーシェルによってでした。
彼は白血球から「ヌクレイン」と呼ばれる物質を分離し、後にこれがDNAであることが明らかになります。
その後、ワトソンとクリックによる**DNA二重らせん構造（1953年）**の発見が、分子生物学の時代を切り開くことになりました。

まとめ

• 核酸はDNAとRNAの2種類に分かれる
• 基本単位はヌクレオチド（リン酸＋糖＋塩基）
• 塩基配列が遺伝情報をコードしている
• DNAは情報の保存、RNAは情報の利用を担う

次回（第2回）は、**「DNAの二重らせん構造とその安定性」**について解説します。
DNAがどのようにして情報を安定的に保持できるのか、その分子構造の巧妙さを詳しく見ていきます。

はじめに

先天性心疾患（CHD）は出生児の約1％に発生する最も頻度の高い先天異常ですが、そのうち約15％は染色体異常が原因であり、特にDown syndrome（トリソミー21）が代表的です。ダウン症児では房室管（atrioventricular canal, AVC）を巻き込んだ欠損が約50％にみられ、一般集団に比べてその発生率が1000倍にもなることが知られています。
本研究では、トリソミー21の状況下で心筋細胞（特にAVC心筋細胞）がどのように再プログラムされ、心形成異常へと至るかを、マウスモデル・ヒトiPS細胞モデル・CRISPRスクリーニングを用いて明らかにしています。

新規性・面白さ（ポイント整理）

以下、本研究の“新しいところ”と“面白さ”を整理します。

① 染色体21上の因子を特定して心形成異常の原因に迫った

これまで、ダウン症由来のCHDの原因として多数の染色体21上の遺伝子が候補とされてきたが、個別遺伝子レベルでの責任を示すことが困難でした。本研究では、ヒトiPS細胞とマウスモデルを組み合わせ、CRISPR活性化（CRISPRa）スクリーニングを用して染色体21上の発現遺伝子のうち、心筋再プログラムを誘導するものを探索しています。結果として、エピジェネティック調節因子 HMGN1 が主要な候補として浮上しました。

② 心筋細胞の“再プログラミング”という視点

トリソミー21下では、AVC心筋細胞が“房室管特有心筋→室心筋へのシフト”を起こしており、これが弁・中隔形成異常につながっているという発想が提示されています。具体的には、ヒトAVC心筋細胞においてトリソミー21によって室心筋マーカーが高く発現する傾向が、シングルセルRNAシーケンスにより示されました。そして、HMGN1の過剰発現がこのシフトを再現し、逆にHMGN1のアレルを一つ欠損させると正常な発現に戻るという機構的な証拠が得られています。

③ モデルを越えた“原因-治療の道筋”の提示

マウスモデルでも、染色体21相当領域の重複モデルにおいてHMGN1の遺伝子量を減らすと、房室管欠損や弁・中隔異常の発生率が低下し、心臓構造が正常化されるというデータが示されています。つまり、単なる観察研究ではなく「原因遺伝子を操作すれば病態が改善する」という証拠まで提示されており、トリソミー21由来のCHDへの“介入可能性”を示唆しています。

④ クリスパー・AI・iPS細胞の融合による解明アプローチ

本研究では、ヒトモザイクiPS細胞（トリソミー21と正常細胞を同一個体から得た比較可能なペア）を用い、CRISPRaを通じて染色体21上66個の遺伝子を逐次活性化し、心筋細胞分化後の転写プロファイル変化を単細胞レベルで記録しています。さらに、AI（機械学習）を活用して「どの活性化がトリソミー21由来細胞の状態を模倣するか」を解析した点も革新的です。

⑤ 染色体数変化（異数性）の病態メカニズムを明らかにするパラダイム

異数性（例：トリソミー）による複雑な病状の原因解明は難航してきましたが、本研究は“同一遺伝的背景＋個別遺伝子操作”という戦略により、どの遺伝子過剰が病態を引き起こすかを1遺伝子レベルで示しています。これは、ダウン症以外の異数性疾患（例：トリソミー18／13など）においても有効なアプローチを示すものとなります。

解説：実験デザインとキーメッセージ

以下に、本論文の実験構成およびキーメッセージを整理します。

実験構成の流れ（簡略版）

1. ヒトiPS細胞モデルによる比較
   　・モザイク性トリソミー21iPS細胞から心筋細胞（特にAVC由来心筋細胞）を分化誘導。
   　・トリソミー21 vs 通常2コピー細胞でシングルセルRNA-seqを実施し、AVC心筋細胞が室心筋マーカーを発現する傾向を観察。
2. CRISPRaスクリーニング
   　・染色体21上の66遺伝子をCRISPRaにより活性化し、各条件で心筋分化後の転写変化を単細胞レベルで解析。
   　・機械学習モデルを用いて「どの遺伝子活性化によりトリソミー21由来細胞に似るか」を判定。
   　・HMGN1が“再プログラミングを誘導する”有力因子として抽出。
3. 機能検証
   　・HMGN1を過剰発現させると、AVC心筋細胞が室心筋傾向を示す。逆に、トリソミー21iPS細胞においてHMGN1を1アレル欠損させると、正常なAVC心筋転写プロファイルが回復。
4. マウスモデルによる臨床相関
   　・トリソミー21モデルマウスにおいて、HMGN1遺伝子量をチューニング（2コピー化）した群では、房室管欠損・弁・中隔異常の発生率が低下。心臓構造の改善が確認。
5. 転写・エピジェネティック機構解析
   　・HMGN1はヌクレオソーム結合タンパク質であり、過剰によって心筋特異的転写プログラムを変化させるというメカニズムが提示されています。

キーメッセージ

• トリソミー21で高頻度に起こる先天性心疾患の背景には、染色体21上の遺伝子過剰のうち HMGN1 が重要な役割を果たす。
• AVC心筋細胞が室心筋的状態へ“再プログラミング”されることが、弁・中隔異常に至る病態機序として提案されている。
• 遺伝子量を調整することで、マウスモデルにおいて心形成異常が抑制されることから、介入の可能性も示されている。
• 異数性疾患（染色体数の異常）において、個別遺伝子を機能的に特定する戦略が有効であることが示された。

今後の展望・意味合い

この研究が示す意義は以下の点にあります：

• これまで原因が曖昧だったダウン症由来CHDの遺伝子レベルでの原因解明が進んだことで、将来的には 予防的治療設計 や 遺伝子量を調整する治療戦略 の検討が可能となるかもしれません。
• また、心筋分化・弁・中隔形成という発生生物学分野において、AVC心筋細胞という比較的未解明のサブ集団が“再プログラミングを受けやすい”ことが示され、発生研究の新たな方向性を与えています。
• エピジェネティック因子HMGN1が冠動脈・房室領域の心筋細胞マトリックスに影響を与えるという知見は、発生異常だけでなく心筋リモデリングや心疾患後の再生研究にもヒントを与える可能性があります。
• 今後、HMGN1が関与する転写ネットワーク・ヌクレオソーム構造変化・心筋細胞系統決定プログラムの変化などを詳細に解析することで、他の心疾患や発生異常の理解にもつながるでしょう。

まとめ

• トリソミー21における先天性心疾患の発症メカニズムとして、HMGN1による心筋細胞再プログラミングが重要な役割を果たすことが示された。
• AVC心筋細胞が室心筋へ傾くという“プログラムの逸脱”が心形成異常の原因となる可能性が高い。
• 遺伝子量調整によるマウスモデルでの改善データを伴っており、将来的な介入・治療標的としての展望を含む。

健康成人の免疫システムは「老化」ではなく「再構築」していた

― 長期多層オミクス解析が示す中年期の免疫ダイナミクス ―

人間の免疫系は年齢とともに変化します。感染症にかかりやすくなったり、ワクチンの効き目が落ちたりするのはよく知られた現象です。
しかし、それが「免疫が衰える」からなのか、それとも「免疫の構造そのものが再編されている」からなのかは、長らく議論されてきました。

今回、Natureに報告された最新研究は、25〜65歳の健康な成人を対象に2年間追跡し、免疫細胞を多層的に解析した前例のない大規模研究です。
その結果、免疫系の加齢変化は単なる“劣化”ではなく、“戦略的な再構築”であることが明らかになりました。

研究概要：健康成人を2年間追跡した多層オミクス解析

研究チームは、若年層（25〜35歳）と中年層（55〜65歳）のボランティアを対象に、血液を定期的に採取し、次のような多層的解析を実施しました。

• single-cell RNAシーケンスによる免疫細胞の遺伝子発現解析
• プロテオミクス（血中タンパク質の網羅的解析）
• フローサイトメトリーによる免疫細胞比率の定量
• ワクチン応答（インフルエンザワクチン）による免疫応答能の評価

このように「ゲノムから血清まで」を縦断的に解析することで、加齢が免疫ネットワークに及ぼす影響を多面的に捉えました。

主な発見1：免疫老化は“炎症亢進”ではなく“構造の再編”

従来、加齢と免疫変化の関係は「慢性炎症＝免疫老化」と考えられてきました。
しかし本研究は、年齢が上がるにつれて炎症マーカーが一様に上昇するわけではなく、
特定の免疫細胞サブタイプが選択的に再プログラムされていることを示しました。

特に、ナイーブT細胞やセントラルメモリーT細胞で発現プロファイルが大きく変化しており、
“古くなる”というより、“新しい役割へと転換する”ような変化が確認されました。

この現象は、免疫系が加齢によって「質的変化」を遂げることを示しており、
単なる老化ではなく、生理的な再構築過程とみなすべきことを示唆します。

主な発見2：T細胞の再編がワクチン応答に影響

被験者には、追跡期間中にインフルエンザワクチンを接種し、抗体応答を評価しました。
その結果、中年層ではワクチン応答がやや低下していましたが、これは単に炎症や慢性疾患によるものではなく、
T細胞の分化・記憶形成の再構築が関与していることが示されました。

具体的には、ヘルパーT細胞の一部でシグナル伝達や転写因子の発現が変化し、
B細胞への支援効率が低下する傾向が見られました。
その結果、抗体の“質”や“持続性”が若年層に比べてやや劣るという違いが明らかになりました。

主な発見3：個人差を超えて見える「中年期の免疫再編ポイント」

興味深いことに、加齢による免疫変化は直線的ではなく、
およそ40代〜50代で明確な構造的再編が起きることが示唆されました。

この時期を境に、ナイーブT細胞の比率が減少し、記憶T細胞群が拡大します。
一方で、自然免疫系（単球・樹状細胞など）では逆に安定性が増す傾向もあり、
免疫系全体が「適応免疫から自然免疫への重心移動」を起こしている可能性が示されました。

主な発見4：免疫の多様性が健康寿命に関わる可能性

解析から、免疫細胞の多様性（多クローン性）を保っている人ほど、
炎症マーカーが低く、ワクチン応答も良好であることがわかりました。

これは、免疫の“多様性”が加齢における健康維持に寄与することを意味します。
言い換えれば、「免疫老化＝機能喪失」ではなく、「免疫多様性の喪失」が本質的な問題かもしれません。

今後の展望：個別免疫モニタリングと予防医療へ

この研究は、健康成人における加齢の影響を分子・細胞レベルで定量化した初の長期多層解析として重要です。
今後はこのデータをもとに、個人ごとの免疫変化を“トラッキング”することで、
疾患予防やワクチン設計、免疫補助療法などへの応用が期待されます。

特に、中年期の「免疫再編タイミング」を把握することで、
高齢期における免疫力低下を未然に補うような介入が可能になるかもしれません。

まとめ

• 健康成人を2年間追跡し、免疫変化を多層オミクスで解析
• 加齢による変化は単なる衰えではなく、免疫ネットワークの再構築
• T細胞の発現変化がワクチン応答の違いに影響
• 中年期に免疫構造の転換点が存在する
• 免疫多様性の維持が健康寿命を支える鍵になる