1. 感染成立の根幹：受容体特異性（HAとシアル酸結合）

インフルエンザウイルスの感染は、HA（ヘマグルチニン）とシアル酸の結合から始まります。
この“結合の相性”が、どの動物に感染できるか、どれだけ広がるかを大きく左右します。

1-1. シアル酸の2種類：α2,3 と α2,6

ヒト型ウイルス（H1N1・H3N2）

• α2,6結合シアル酸を認識
• 上気道（鼻〜咽頭）に多く存在
• → ヒトへの伝播効率が高い（咳・くしゃみで飛びやすい）

鳥型ウイルス（H5N1など）

• α2,3結合シアル酸を認識
• 鳥の腸管に多い
• ヒトには主に 肺の深部にしか存在しない
• → 人感染は起こるが「伝播」はほとんどしない

この受容体特異性の違いが、季節性インフルエンザと鳥インフルエンザを分ける決定的なポイントです。

1-2. 受容体特異性を決めるHAのアミノ酸残基

• H1：190番台・220番台のループ構造
• H3：異なる領域で決定される

わずかなアミノ酸変化で 鳥型 → ヒト型 に切り替わることがあり、パンデミックのリスクを常に孕んでいます。

2. 細胞侵入（エンドサイトーシスと膜融合）の分子機構

受容体に結合した後、ウイルスは細胞内へ取り込まれ、エンドソームの酸性化により膜融合を起こします。

2-1. HAのpH依存的構造変化

エンドソームの酸性環境により、HAは劇的な構造変化を起こし、
ウイルス膜とエンドソーム膜を融合させます。

この反応が起きる理由

• HAは「低pHで開くように設計されたバネ」のような構造を持つ
• 開くことで、細胞膜へ伸びる「融合ペプチド」が露出する

この融合ステップは治療標的としても注目されています。

2-2. M2イオンチャネルによる脱殻調整

M2はH⁺をウイルス内部へ流し込み、内部のpHを変化させることで
M1（コート）とRNPの結合を弱め、RNPを解放する役割を果たします。

• アマンタジンはこのM2を阻害する薬
• しかし現在は耐性株が多く、臨床使用は限定的

2-3. RNPを核へ届ける輸送システム

解放されたRNPは、**核移行シグナル（NLS）**を使って核へ移動します。
これにより、核内での「キャップスナッチング」や複製が可能になります。

3. 宿主適応の分子メカニズム（なぜ鳥ウイルスは人に広がらないのか？）

インフルエンザウイルスが別の種に感染し、さらにその種で広がるには「宿主適応」が必要です。
その中核になるのがポリメラーゼ複合体の適応です。

3-1. PB2の627位が伝播性を左右する

PB2のアミノ酸 627番（E627K変異） は宿主適応で最も有名な例です。

• 鳥型：E（グルタミン酸）
  → ヒトの細胞では増殖しにくい
• ヒト型：K（リジン）
  → ヒト上気道の温度（33°C付近）でよく複製できる

鳥インフルエンザのヒト感染例で、PB2-627Kが獲得されると、重症化や伝播の潜在能力が高まるとされます。

3-2. PB2の701位（Q701N）など他の適応変異

• PB2-Q701N
• PB1、NPの適応変異
• RNP複合体が人の核内で機能しやすくする改変

これらが組み合わさることで、ウイルスは新しい宿主に馴染んでいきます。

3-3. HAのプロテアーゼ依存性

HAは宿主プロテアーゼで切断（活性化）されないと感染力を持ちません。

• 鳥型HA：特定のプロテアーゼにしか切断されない
• 一部高病原性株（H5）は多塩基性切断部位を獲得し、
  広範な組織で切断される → 全身感染を起こす

これも病原性の分子基盤です。

4. なぜ人にうつるウイルスとうつらないウイルスがあるのか？

種間の壁を決める重要因子は以下の通り：

1. 受容体特異性（HA）
2. ポリメラーゼの適応（PB2）
3. HA切断プロテアーゼの利用性
4. ウイルス粒子の安定性（気道環境への適応）

1つでも適していないと、

• 人に感染しにくい
• 感染しても増殖できない
• 増殖しても伝播できない
  という制限が生じます。

まとめ

インフルエンザウイルスの感染は、

• HAとシアル酸の相互作用
• 低pH依存的な膜融合
• RNPの核輸送
• PB2を中心とした宿主適応

といった分子機構によって成立します。

次回は、感染後にどのように身体が反応するのか──
「宿主免疫応答と病態」 について解説します。

1. インフルエンザ増殖の全体像

インフルエンザウイルスは、細胞表面の受容体に結合して取り込まれ、細胞内でゲノム複製・タンパク質合成を行います。
その後、細胞表面から新しいウイルス粒子として放出され、次の細胞へ感染を広げます。

増殖サイクルは大きく以下のステップに分けられます：

1. 受容体結合（HAとシアル酸）
2. エンドサイトーシス（細胞内への取り込み）
3. 膜融合とRNPの放出
4. 核内でのゲノム複製・転写
5. ウイルスタンパク質の翻訳・輸送
6. ウイルス粒子の組み立て
7. NAによるウイルス放出

それぞれ詳しく解説します。

2. 受容体結合（ウイルスの「カギ」）

ウイルス表面の ヘマグルチニン（HA） が、宿主細胞表面の**シアル酸（Sialic acid）**に結合することで感染が始まります。

• ヒト型インフルエンザ：α2,6結合シアル酸を好む
• 鳥型インフルエンザ：α2,3結合シアル酸を好む

この「受容体特異性」が種特異性や伝播性を決める重要因子です。

3. エンドサイトーシス（細胞内へ取り込まれる）

受容体に結合したウイルスは、細胞膜に包まれながらエンドソームに取り込まれます。
インフルエンザウイルスは主にクラスリン依存性エンドサイトーシスを利用します。

4. 低pHによる膜融合とRNPの脱殻

エンドソームが酸性化すると、以下の変化が起きます。

（1）HAの構造変化

酸性環境でHAが“開く”ことで、ウイルス膜とエンドソーム膜が融合。

（2）M2イオンチャネルが作動

M2タンパク質がH⁺を取り込み、ウイルス内部のpHが変化することで
RNPがコート（M1）から解放される。

この2つによってRNPが細胞質へ放出され、次のステップへ進みます。

5. 核内でのゲノム複製・転写（RNAウイルスでは珍しい特徴）

インフルエンザのRNPは核内に移行します（−ssRNAウイルスとしては例外的）。

主な理由：

• キャップスナッチング（宿主mRNAのキャップを奪う）
• NPやポリメラーゼの核内輸送シグナル
• スプライシング（M2、NS2など）を必要とする

核内で行われる反応

1. mRNA合成（転写）
2. cRNA合成（複製中間体）
3. vRNAの増幅

ウイルスポリメラーゼ（PB1・PB2・PA）が、mRNAとゲノム複製の両方を担います。

6. タンパク質合成と輸送

mRNAは細胞質へ輸送され、リボソームで翻訳されます。

翻訳されたタンパク質の行き先

（A）細胞膜へ行くタンパク質

• HA
• NA
• M2

これらは小胞体 → ゴルジ体 → 細胞膜へ輸送される。

（B）核に戻るタンパク質

• NP
• PB1
• PB2
• PA

RNPを組み立てるために核へ戻ります。

（C）構造タンパク質

• M1（マトリックス）
• NS2（核外輸送）

M1とNS2はRNPと結合し、核外へ輸送する役割を果たします。

7. ウイルス粒子の組み立て

細胞膜の特定領域（脂質ラフト）にHA・NA・M2が集積。
そこにRNPとM1が移動し、**ウイルス粒子が膜から出芽（budding）**していきます。

RNPは8分節すべてをセットでパッケージングされる必要があるため、選別メカニズムが働いていると考えられています。

8. NAによるウイルス放出（最後のステップ）

ウイルスが細胞膜から出芽したあと、まだ細胞表面のシアル酸に「くっついたまま」になります。
そこで活躍するのがノイラミニダーゼ（NA）。

• シアル酸を切断
• ウイルス粒子を細胞から“切り離す”

これが阻害されると、ウイルスは細胞膜に張り付いたまま広がれません。

→ タミフル（オセルタミビル）などの薬は、まさにこのステップを止める薬です。

まとめ

インフルエンザウイルスの増殖は以下のように整理できます。

1. シアル酸に結合：HA
2. 取り込み：エンドサイトーシス
3. 膜融合：低pH＋HA変化＋M2
4. 核内でRNA複製：RNP＋PB1/2/PA
5. タンパク輸送：ER → Golgi → 細胞膜
6. 出芽：M1が構造を形成
7. 放出：NAがシアル酸を切断

次回はさらに深く踏み込み、
「感染成立の分子メカニズム（受容体特異性・細胞侵入・宿主適応）」
について詳細に解説します。

1. インフルエンザウイルスとは？

インフルエンザウイルスは**オルソミクソウイルス科（Orthomyxoviridae）に属する一本鎖マイナス鎖RNAウイルス（−ssRNA）**です。
毎年の季節性流行だけでなく、パンデミックの原因となり得る重要なウイルスとして、医学・公衆衛生の両面から広く研究されています。

2. 基本構造

インフルエンザウイルス粒子は以下の要素から構成されます。

（1）エンベロープ（膜）

宿主細胞膜由来で、**ヘマグルチニン（HA）とノイラミニダーゼ（NA）**が突き出している。

• HA：細胞表面のシアル酸受容体に結合
• NA：新生ウイルス粒子の放出を助ける

（2）マトリックスタンパク質（M1）

内部構造を安定化し、エンベロープと遺伝子複合体をつなぐ。

（3）リボ核タンパク質複合体（RNP）

ウイルスの遺伝子の中核。

• 8分節のマイナス鎖RNA
• それぞれにNP（Nucleoprotein）
• RNA依存性RNAポリメラーゼ（PB1、PB2、PA）

RNAが分節化されているため、遺伝子交換（リソーティング）が起きやすく、パンデミックの原因にもなります。

3. インフルエンザの分類

A型（Influenza A）

• ヒト、鳥、豚、馬など幅広い宿主に感染
• パンデミックを起こす唯一の型
• HA（H1〜H18）、NA（N1〜N11）の組み合わせでサブタイプ分類
  • 例：H1N1、H3N2

B型（Influenza B）

• ヒトにほぼ限定（アザラシにも少数）
• パンデミックは起こらないが季節性流行の主因
• 主に2系統：Victoria系統、Yamagata系統

C型

• 軽症の呼吸器感染
• 流行規模は小さい

D型

• 牛などに感染
• ヒト感染は報告されていない

4. インフルエンザウイルスが重要視される理由

（1）遺伝子変異が速い

RNAポリメラーゼのエラー率が高いため、**抗原変異（抗原ドリフト）**が頻発。

（2）種間伝播が起きやすい

宿主範囲が広く、鳥→豚→ヒトなどの伝播が起こる。

（3）パンデミックのリスクが常に存在

異なるウイルスの遺伝子分節が混ざる抗原シフトによって、新型ウイルスが生まれる。

まとめ

インフルエンザウイルスは、構造・遺伝子・宿主範囲のいずれも独特であり、変異しやすく流行性が高いRNAウイルスの代表格です。
次回は、このウイルスがどのように細胞へ侵入し、増殖するのか――増殖サイクルを徹底解説します。

1. はじめに：脂質代謝がなぜ疾患を生むのか

脂質は細胞膜の素材であり、エネルギー源であり、シグナル分子としても機能します。
そのため、脂質代謝が破綻すると細胞全体の恒常性が崩れ、慢性疾患の基盤となります。

特に以下のような代謝異常が重要です：

• 脂肪酸の過剰合成（de novo lipogenesis）
• β酸化の低下
• コレステロール代謝異常
• 中性脂肪の蓄積と脂肪組織炎症
• 脂質メディエーターの不均衡

以下で、代表的な疾患との関係を生化学・病態生理の観点から整理していきます。

2. 肥満：脂質代謝過剰のスタート地点

● 2-1. 白色脂肪組織の肥大と炎症

肥満では脂肪細胞が肥大し、

• 血流不足
• 低酸素
• ERストレス
  が亢進します。

その結果、
マクロファージが浸潤し慢性炎症が持続することが、後続の代謝疾患の引き金となります。

● 2-2. 脂肪肝（NAFLD）との関連

過剰な脂肪酸は肝臓に流入し、中性脂肪として蓄積します。
脂肪肝は
インスリン抵抗性 → 糖尿病 → NASH → 肝がん
という連続した病態の起点となります。

3. 2型糖尿病：脂質代謝が引き起こすインスリン抵抗性

● 3-1. 筋・肝での脂肪酸蓄積によるインスリン抵抗性

脂質中間代謝産物（DAG、セラミド）が増えると

• PKCθ活性化
• Aktのリン酸化阻害
  が起こり、インスリンシグナルが遮断されます。

これが2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の核心です。

● 3-2. β細胞の脂質毒性

膵臓のβ細胞は脂質ストレスに弱く、

• 過剰脂肪酸によるアポトーシス
• 活性酸素種増加
  によりインスリン分泌不全も進行します。

4. 脂質異常症：脂質輸送システムの破綻

脂質異常症は、

• LDL増加
• HDL低下
• 中性脂肪増加
  などで定義されます。

● 4-1. コレステロール輸送の異常

LDLは末梢へコレステロールを運び、HDLは逆輸送（末梢→肝）を行います。
HDLの低下は動脈硬化を促進し、心血管疾患リスクを上昇させます。

● 4-2. 中性脂肪とVLDL

肝臓での脂肪酸蓄積がVLDL増加を招き、動脈硬化の素地になります。

5. 慢性炎症と脂質メディエーター

脂質は炎症反応の「主役」でもあります。

● 5-1. 炎症性脂質メディエーター

• アラキドン酸 → プロスタグランジン・ロイコトリエン
• リゾホスファチジン酸（LPA）
  これらは炎症性疾患の進行を強力に促進します。

● 5-2. 抗炎症性脂質メディエーター

• レゾルビン
• プロテクチン
• マレシン
  は炎症の「停止信号」を担います。

肥満ではこれらのバランスが崩れるため、炎症が止まらなくなる点が特徴です。

6. がん：脂質代謝のリプログラミング

がん細胞は脂質代謝を大幅に書き換えます。

● 6-1. de novo 脂肪酸合成の亢進

ATP citrate lyase（ACLY）、FASN、SCD1などが過剰発現し、
細胞膜構築や増殖に必要な脂肪酸をがん細胞自身が作り出します。

● 6-2. 脂質ドロップレットとストレス耐性

脂質ドロップレットは

• ROS緩和
• 脂毒性からの保護
  に働き、腫瘍の生存を助けます。

● 6-3. がん微小環境での脂質利用

特に

• がん幹細胞
• 転移能の高い細胞
  は脂質酸化（FAO）を活用して生存や移動を強化します。

（※ユーザーの研究テーマである CD9–ITGA3 と ECMリモデリングとも密接にリンクします）

7. まとめ：脂質代謝は病態の「ハブ」である

脂質代謝の破綻は個別疾患ではなく、
肥満 → 糖尿病 → 脂質異常症 → 炎症 → がん
という連続性のある疾患ネットワークを形成します。

今後の治療戦略として重視されるのは：

• 代謝酵素（FASN、ACLY 等）の阻害
• 脂質メディエーターの制御
• 脂肪組織炎症の抑制
• がん細胞の脂質代謝依存性を標的化

など、脂質を中心に据えた包括的なアプローチです。

1. 脂質が「シグナル」になる理由

脂質メディエーターは数秒〜数分単位で合成され、迅速に作用するため、
細胞が外界の刺激に応答する高速スイッチとして働きます。

特徴として：

• 膜内で局所的に生成される（空間制御が可能）
• 瞬時に量を変化させられる（時間制御が可能）
• 受容体（GPCR、核内受容体など）を介して強い細胞応答を起こす

細胞膜の“化学的スイッチボード”と言ってよい存在です。

2. PI（ホスファチジルイノシトール）とそのリン酸化誘導体

PIはイノシトール環にリン酸が付く位置に応じて機能が変わる多機能脂質です。

● 主な種類

• PI(4,5)P₂
• PI(3,4,5)P₃
• PI(3)P
• PI(4)P

■ PI3K/AKT 経路（細胞増殖・生存の中心）

1. 増殖因子がRTKを活性化
2. PI3KがPI(4,5)P₂ → PI(3,4,5)P₃に変換
3. PIP₃を足場にAKTが膜にリクルートされ活性化
4. mTOR, FOXO, GSK3βなどを制御し
   • 細胞増殖
   • 生存
   • 代謝調節
     へつながる

■ PTENは“逆反応”を行う抑制因子

PTEN：PIP₃をPI(4,5)P₂に戻す → 代表的な腫瘍抑制因子

がんではPI3K/AKT経路の恒常的活性化が極めて多い理由です。

3. PLC/PKC 経路：PI(4,5)P₂ → DAG + IP₃

ホルモンや成長因子がGPCR/RTKを刺激すると、
**PLC（ホスホリパーゼC）**が活性化します。

■ 反応

PI(4,5)P₂ → DAG + IP₃

● IP₃

• 小胞体からカルシウム放出
• 筋収縮・分泌・免疫応答を制御

● DAG（ジアシルグリセロール）

• PKCを活性化
• RasGRPを介してRas-MAPK経路にも影響

DAGは膜内で局所的に蓄積し、空間的に制御されたシグナルを作り出します。

4. S1P（スフィンゴシン-1-リン酸） ― 生命・死・移動を統合する脂質

S1Pはスフィンゴ脂質が代謝される過程で生成される、強力なシグナル脂質です。

● 主な機能

• 細胞生存促進（AKT活性化）
• 細胞移動（ケモカイン様効果）
• 血管新生
• 免疫細胞のトラフィック（T細胞のリンパ節移動）

● 受容体（S1PR1–5）

GPCRとして機能し、組織ごとに役割が異なる。

例：S1PR1 → T細胞の血管外移動を制御（免疫の中心）

● セラミドとの“バランス”が運命を決める

• S1P（生存）
• セラミド（アポトーシス）

この“スフィンゴ脂質レオスタット”が、がんや炎症反応の制御に関わります。

5. エイコサノイド（アラキドン酸代謝物） ― 炎症と恒常性のマスター制御

細胞膜のアラキドン酸から数十種類の生理活性脂質が生成されます。

■ COX経路（プロスタグランジン・トロンボキサン）

• PGE₂：炎症・発熱・痛み
• PGI₂：血管拡張・抗血小板
• TxA₂：血小板凝集・血管収縮

NSAIDsがCOXを阻害して炎症を抑えるのは有名です。

■ LOX経路（ロイコトリエン）

• LTB₄：好中球誘導（強力な炎症メディエーター）
• LTC₄, LTD₄：気道収縮（喘息で重要）

■ CYP経路（EETsなど）

• 血管弛緩
• 代謝調節

これらは炎症、免疫、がん微小環境の形成に深く関わります。

6. その他の脂質シグナル

● PA（ホスファチジン酸）

mTOR活性化や膜曲率制御に関与。

● LPA（リゾホスファチジン酸）

細胞移動・線維化・がん悪化に関与。

● MAG/FA誘導体（2-AG など）

エンドカンナビノイドとして中枢・免疫機能を調整。

7. 脂質メディエーターはネットワークとして働く

脂質シグナルは単独ではなく、

• 脂質代謝
• 膜ドメイン
• 受容体の局在
• 脂肪酸の組成
• 酵素群の局在

による巨大なネットワークとして統合的に働きます。

例：

• PI3K活性化 → 脂肪酸合成↑ → ラフト構造変化 → 受容体シグナル変化
• 炎症刺激 → PLA₂活性化 → PGE₂産生 → 免疫システムを再構築

がん細胞はこのネットワークを巧みに書き換えています。

まとめ

• PI系（PI3K/AKT, PLC）は増殖・生存の中心
• DAGはPKCとRasを活性化
• S1Pは生存・移動・免疫制御
• エイコサノイドは炎症と恒常性の中心
• 脂質シグナルは“膜”を基盤にした統合ネットワークとして働く

1. 細胞膜の基本構造 ― 脂質二重層の“自己組織化”

細胞膜は、**リン脂質を中心とした脂質二重層（lipid bilayer）**によって形成されています。

● なぜ二重層ができるのか？

リン脂質は 両親媒性（親水性ヘッド + 疎水性尾部）をもつため、
水中では自発的に二重層構造をつくり安定化します。

● 脂質二重層を構成する主な脂質

• リン脂質（PC, PE, PS, PI）
• スフィンゴ脂質
• コレステロール

これに「膜タンパク質」が埋め込まれ、細胞膜の機能が成立します。

2. 膜流動性（Membrane Fluidity）とは？

細胞膜は固体でも液体でもなく、**“流動的な2次元液晶”**と例えられる構造です。

● 膜流動性を決める主要因

1. 脂肪酸の不飽和度
   • 不飽和脂肪酸（C=C）→ 屈曲ができる → 流動性↑
   • 飽和脂肪酸 → 密に詰まる → 流動性↓
2. 脂肪酸鎖の長さ
   • 長いほど疎水性相互作用↑ → 流動性↓
3. コレステロール
   • 低温で流動性↑（膜を固まりにくくする）
   • 高温で流動性↓（膜を安定化する）
     → “膜流動性のバッファー”として機能
4. スフィンゴ脂質の割合
   • 飽和脂肪酸を持ち、膜をより“硬く”する

膜流動性は、膜タンパク質の動態やシグナル伝達にも直結します。

3. 相分離（Phase Separation）と膜のドメイン構造

脂質二重層は均質ではなく、脂質組成の違いから**マイクロドメイン（相）**が形成されます。

● 主な2つの相状態

1. 液相（L_d：Liquid-disordered）
   • 不飽和脂肪酸が多い
   • 流動性が高い
   • “柔らかい”膜
2. 液晶相（L_o：Liquid-ordered, ラフト様領域）
   • コレステロール＋スフィンゴ脂質が多い
   • 密に詰まった“固め”の相
   • 流動性はそこそこ、秩序は高め

このような相分離は、細胞膜の機能的区画化に重要な役割を果たします。

4. 脂質ラフト（Lipid Rafts）とは？

ラフトは
コレステロールとスフィンゴ脂質が豊富な、液晶相のマイクロドメイン
で、特定の分子が集まる“足場（プラットフォーム）”として働きます。

● ラフトに集まりやすいもの

• GPIアンカー型タンパク質
• Src-family kinase
• 受容体（TCR, BCRなど）
• 一部のテトラスパニン
• Gタンパク質シグナル系

→ シグナル伝達のオン/オフを決める領域として重要

5. ラフトの機能（シグナル制御・輸送・細胞の意思決定）

① シグナル伝達のハブ

• T細胞受容体（TCR）活性化時にラフトへ分子が集まる
• 受容体の“クロスリンキング”を効率化

② エンドサイトーシス・輸送

• カベオラ（caveolae）などの特殊構造はラフトに依存
• 受容体の内在化や膜リサイクルを制御

③ 細胞の運命制御（がんでも重要）

• ラフトにある脂質組成は、
  PI3K/AKTやMAPK経路の活性、さらには増殖・生存・がん化を調整しうる

④ 免疫シナプスの形成

• T細胞やNK細胞の“免疫シナプス”でラフトが中心的役割を持つ

6. 脂質と膜タンパク質の協調的働き

細胞膜の機能は （脂質 × タンパク質 × 膜物性） の掛け算で成立しています。

• GPCRの活性が脂質環境で変わる
• イオンチャネルが膜厚や流動性で制御される
• 受容体の二量体化が相状態に依存する

がん細胞ではこれらが**代謝変化や膜改変（membrane remodeling）**によって再構築され、
移動能・幹細胞性・薬剤抵抗性につながる例も多く報告されています。

7. 脂質二重層は“固定された壁”ではなく、動的プラットフォーム

細胞膜は

• 組成が変わる
• 流動性が変わる
• ラフトが増減する
• 脂質の相分離で機能が切り替わる

という、高度に動的なオーガナイズド・システムです。

これらが細胞の運命決定や環境応答の土台となっています。

まとめ

• 脂質二重層は自発的に形成される“両親媒性の集合体”
• 膜流動性は脂肪酸・コレステロール・温度で決まる
• 相分離によりL_dとL_o（ラフト）領域が生まれる
• ラフトはシグナル伝達や輸送の中心で、がんでも重要

脂肪酸とは何か ― 炭素鎖がつくる多様な生理機能

脂肪酸は「炭素鎖 + カルボン酸」で構成される基本的脂質で、
エネルギー源・膜脂質の材料・シグナル分子の前駆体として機能します。

● 分類

• 飽和脂肪酸：パルミチン酸（C16:0）、ステアリン酸（C18:0）
• 一価不飽和脂肪酸（MUFA）：オレイン酸（C18:1）
• 多価不飽和脂肪酸（PUFA）：アラキドン酸（C20:4）、DHA（C22:6）
• 必須脂肪酸：体内で作れない（リノール酸、α-リノレン酸）

構造の違いが、膜流動性・シグナル伝達・代謝に大きな影響を与えます。

1. 脂肪酸の分解：β酸化（ミトコンドリアとペルオキシソーム）

脂肪酸の分解経路「β酸化」は、
1分子の脂肪酸から大量のATPを産生できるという特徴があります。

① ミトコンドリアでのβ酸化の流れ

1. 輸送：CPT1によるカルニチンシャトル
   • 長鎖脂肪酸はミトコンドリア膜を通れない
   • CPT1（Carnitine Palmitoyltransferase 1）が律速段階
   • マロニルCoAがCPT1を強く抑制し、合成との同時進行を防ぐ
2. β酸化サイクル（1サイクルで2C分ずつ短縮）
   • 脱水素（FAD → FADH₂）
   • 水和
   • 再脱水素（NAD⁺ → NADH）
   • チオリシス（アセチルCoA生成）
3. TCA回路と電子伝達系へ
   • アセチルCoA → TCA回路
   • FADH₂/NADH → 電子伝達系でATPを産生

例：パルミチン酸（C16）→ 約106 ATP

糖よりも圧倒的に高エネルギーな理由です。

② ペルオキシソームでのβ酸化

超長鎖脂肪酸（VLCFA）などはペルオキシソームで分解が開始される。
ここではATP生成にはつながらず、短鎖化されたのちミトコンドリアへ送られる。

2. 脂肪酸の合成：細胞質で行われる逆方向のプロセス

● 主な合成場所

• 肝臓
• 脂肪組織
• がん細胞（脂質合成能が亢進する例が多い）

① 脂肪酸合成の基本フロー

1. アセチルCoA輸送（クエン酸シャトル）
   • ミトコンドリアのアセチルCoAは直接出られない
   • クエン酸として細胞質へ → ACLYがアセチルCoAに戻す
2. アセチルCoA → マロニルCoA（ACC）
   • 脂肪酸合成の律速酵素：ACC（アセチルCoAカルボキシラーゼ）
3. 脂肪酸合成酵素（FASN）が伸長
   • マロニルCoAを使い2Cずつ伸ばしていく
   • 最終的に**パルミチン酸（C16:0）**ができる

3. 脂肪酸代謝の調節機構

脂肪酸の「分解（β酸化）」と「合成」は同時に起きるとロスが生じるため、
厳密に制御されています。

① マロニルCoAが中心的なスイッチ

• 合成促進 → マロニルCoA↑ → CPT1抑制 → β酸化停止
• β酸化促進 → マロニルCoA↓（AMPK活性化） → CPT1活性↑

● AMPKの役割

• 低エネルギー状態で活性化
• ACCをリン酸化して合成停止
• CPT1を活性化してβ酸化促進

② ホルモン調節

• インスリン：脂肪酸合成↑（ACC/FASN活性↑）
• グルカゴン/アドレナリン：β酸化↑（ホルモン感受性リパーゼ活性↑）

③ 転写調節

• SREBP-1c：脂肪酸合成遺伝子を誘導
• PPARα：β酸化遺伝子を誘導（肝臓で特に重要）
• PPARδ/γ：脂質代謝全般のコントロール

がん細胞はこれらの系を改変し、脂質合成を強化する例が多いです。

4. 脂肪酸の機能：エネルギー以外にも多彩な役割

1. 膜脂質の構成要素
   • リン脂質の“脂肪酸尾部”として膜流動性を調整
2. シグナル分子の前駆体
   • アラキドン酸 → プロスタグランジン/ロイコトリエン
3. エネルギー貯蔵
   • トリグリセリドとして脂肪滴に蓄積
4. 細胞分化やがん代謝の制御
   • PPAR活性
   • 脂質合成の亢進はがん幹細胞性と関連することも多い

まとめ

• β酸化はミトコンドリアで脂肪酸を大量のATPに変換する
• 脂肪酸合成はACC/FASNが中心
• マロニルCoAが“合成 vs 分解”のスイッチ
• 脂肪酸はエネルギーだけでなく膜・シグナル・代謝に必須

脂質とは？ ― 水に溶けない“疎水性分子”の総称

脂質（lipids）は，“水に溶けにくく有機溶媒に溶けやすい分子”をまとめた概念で、化学構造は多様ですが共通して疎水性または両親媒性をもちます。

● 脂質の共通の特徴

• 水に溶けない（疎水性）
• 細胞膜を構成する主要成分
• エネルギー貯蔵分子として機能
• シグナル伝達や細胞間コミュニケーションに関与

「脂質＝脂肪」というイメージは一部正しいものの、実際は生物学の中で非常に広い役割を担う分子群です。

脂質の主要な分類

生物学で扱う脂質は大きく以下のように分類されます。

1. 脂肪酸（Fatty Acids）

炭素鎖＋カルボン酸からなる最も基本的な脂質。

• 飽和脂肪酸：炭素鎖がすべて単結合（例：パルミチン酸）
• 不飽和脂肪酸：二重結合を含む（例：オレイン酸）

生物学的役割

• エネルギー源（β酸化でATP産生）
• リン脂質やトリグリセリドの構成要素
• 脂肪酸からエイコサノイドなどのシグナル分子が生成

2. 中性脂質（トリグリセリド）

脂肪酸がグリセロールに3本結合した形。

役割

• もっとも効率的なエネルギー貯蔵形態
• 脂肪滴（lipid droplets）として細胞の中に蓄積

脂肪滴は単なる倉庫ではなく、がん細胞の代謝適応にも関わることが分かっています。

3. リン脂質（Phospholipids）

細胞膜の基盤をつくる脂質。
例：

• ホスファチジルコリン（PC）
• ホスファチジルエタノールアミン（PE）
• ホスファチジルイノシトール（PI）

特徴は 「両親媒性」

• 頭：親水性
• 尾：疎水性の脂肪酸

これにより**脂質二重層（lipid bilayer）**を形成します。

4. ステロイド・ステロール（コレステロールなど）

• コレステロール
• ステロイドホルモン（エストロゲン、テストステロン）
• 胆汁酸

コレステロールは悪者扱いされがちですが、
膜流動性の調節・シグナルドメイン（ラフト）形成・ホルモン合成と重要な役割を担います。

5. スフィンゴ脂質（Sphingolipids）

細胞膜のもうひとつの主要成分。
例：スフィンゴミエリン、セラミド、ガングリオシド

ガンや免疫でも重要な分子群
セラミドはアポトーシス誘導に関わり、逆にスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は細胞生存を促進します。

脂質の生物学的役割 ― 単なる“油”ではない

● ① 細胞膜の骨格をつくる

脂質二重層は細胞を区画化し、輸送・受容・細胞間コミュニケーションの基盤になります。

● ② エネルギー源・エネルギー貯蔵

脂質は糖より多くのエネルギーを持ち、長期貯蔵に適します。

● ③ シグナル伝達の担い手

PI3K/AKT経路など、脂質はシグナル伝達の基盤分子として働きます。

特にリン脂質のリン酸化は、がん生物学で重要（PI3K、PTENなど）。

● ④ 遺伝子発現や代謝制御にも関与

• PPARなどの脂質受容体は転写因子として機能
• スフィンゴ脂質は生存/死のスイッチとして働く

まとめ

脂質は「油」という単純なイメージを大きく超え、
細胞の構造・エネルギー・情報伝達・代謝制御に関わる生命維持の中核分子です。

1. コラーゲンと疾患：なぜ重要なのか

コラーゲンは、組織の強度・形状・弾性を規定する構造タンパク質であり、全タンパク質の約30%を占めます。
生合成・架橋・分解のバランスが崩れると、組織の硬さ・柔らかさが変化し、さまざまな疾患発症に直結します。

2. 線維化（Fibrosis）

◆ 病態の本質

線維化とは、コラーゲンI/IIIを中心とするECMが過剰蓄積する病態で、慢性炎症や組織損傷の結果として生じます。

主なメカニズム

• TGF-β：線維化の“マスター因子”。線維芽細胞を活性化し、Collagen I/III、Fibronectin、LOXを誘導。
• LOX/LOXL：コラーゲン架橋を促進し、組織を硬くする。
• MMP/TIMPバランス異常
  • MMP低下 or TIMP上昇 → コラーゲン分解低下 → ECM蓄積。
• 機械刺激（mechanotransduction）
  硬くなったマトリックスがさらに線維化を増強する悪循環を形成。

代表的な線維化疾患

• 肝線維化・肝硬変（星細胞活性化）
• 肺線維症（IPF）（TGF-β強活性）
• 腎線維化（間質線維化）
• 心筋線維化（心不全・肥大に伴う）

ポイント

線維化は単なる“ECM増加”ではなく、
コラーゲンの量 × 架橋度 × 配向性（alignment）
すべてが病態に影響します。

3. 老化（Aging）

老化ではコラーゲン量が増える場合と減る場合があり、組織ごとに異なります。

◆ 老化によるコラーゲン変化

● 皮膚：コラーゲン減少・断裂

• 紫外線によるMMP1誘導
• コラーゲン架橋の乱れ（AGEs）
• 弾性の喪失 → シワ形成

● 血管：コラーゲン増加・硬化

• コラーゲンI/III増加
• LOX活性による架橋増加
  → 動脈硬化・高血圧の原因

● 臓器硬化全般

• 腎、心、肺で軽度線維化
  → 加齢関連臓器機能低下

◆ ポイント

老化ではMMPとLOXの両方向の変動が起こり、
“分解されすぎる場所”と“蓄積しすぎる場所”が同時に発生します。

4. がん（Cancer）とコラーゲン

がん組織では、ECMは単なる背景ではなく、腫瘍進展を制御する能動的なプラットフォームです。

◆ がんにおけるコラーゲンの変化

● 1）コラーゲン量増加（Desmoplasia）

• 代表：膵がん、胆道がん、乳がん
• CAF（Cancer-associated fibroblast）がコラーゲンI/III/IVを過剰産生
• 物理的バリアとなり、薬剤送達を阻害

● 2）LOXによる架橋増加 → “硬さ”の獲得

• ECM硬化ががん細胞のYAP/FAKを活性化
  → EMT、浸潤、治療抵抗性を促進

● 3）コラーゲン配向（alignment）

• がん細胞は**“レール状コラーゲン”**に沿って移動する
  （TACS：tumor-associated collagen signature）

● 4）MMPによる分解と再構築

• 浸潤のためにMMP2/9などが局所的にコラーゲンIVを分解
• ECMの“隙間”が浸潤経路として利用される

◆ 代表的ながん

• 膵臓がん（最強レベルの線維化）
• 乳がん（TACS研究が盛ん）
• 胆道がん（ユーザーの研究領域とも一致）
• 前立腺がん

5. コラーゲン関連の遺伝病（Hereditary Diseases）

コラーゲン遺伝子（COL1A1, COL3A1, COL4A5など）の変異により、構造異常や生合成障害が発生する。

◆ 主要な遺伝性疾患

● 1）Ehlers-Danlos症候群（EDS）

• COL5A1/5A2、COL3A1など
• 関節過可動、皮膚過伸展、血管脆弱性

● 2）骨形成不全症（Osteogenesis Imperfecta）

• COL1A1/COL1A2変異
• 骨脆弱性、低身長

● 3）Alport症候群

• COL4A3/4/5変異
• 糸球体基底膜の異常 → 腎不全、難聴

● 4）軟骨無形成症 / 軟骨異形成症

• コラーゲンII・XI・IXなどの異常

● 5）表皮水疱症（Dystrophic EB）

• COL7A1
• 皮膚の脆弱化、易損傷性

◆ ポイント

多くの遺伝病は
「三重らせんの形成不全」「架橋異常」「分泌不良」
のいずれかに分類される。

6. まとめ