TAKAblog

ITGB3はインテグリンβ鎖の一種で、主に ITGAV（αV） または ITGAIIb（αIIb） とヘテロダイマーを形成し、細胞接着・シグナル伝達・血小板機能・がん進展に関与する重要な膜タンパク質です。

特に

• αIIbβ3（GPIIb/IIIa）：血小板凝集
• αVβ3：血管新生・がん浸潤・幹細胞性

という2つの顔を持つ点が、ITGB3の最大の特徴です。

遺伝子・タンパク質の基本情報

• 遺伝子名：ITGB3
• 染色体位置：17q21.32
• タンパク質長：約788アミノ酸
• 発現部位：
  • 血小板
  • 内皮細胞
  • 骨芽細胞
  • がん細胞（特に浸潤・転移能が高い細胞）

ITGB3が形成するインテグリン複合体

① αIIbβ3（ITGAIIb–ITGB3）

• 血小板特異的
• フィブリノーゲン、vWFと結合
• 血小板凝集・止血の中核分子
• ITGB3異常 → Glanzmann血小板無力症

② αVβ3（ITGAV–ITGB3）

• 血管内皮・腫瘍細胞・骨系細胞に発現
• RGDモチーフを持つECM（Vitronectin, Osteopontin など）と結合
• がん生物学で特に重要

ITGB3のシグナル伝達機構

Inside-out signaling

• 細胞内シグナル（Talins, Kindlins）により
  → インテグリン構造変化
  → リガンド結合能が上昇

Outside-in signaling

• ECM結合後に
  • FAK
  • SRC
  • PI3K–AKT
  • MAPK
    などを活性化し、以下を制御：
• 細胞生存
• 遊走
• 増殖
• EMT様変化

ITGB3とがん

1. がん浸潤・転移

αVβ3は

• 基底膜破壊
• 血管内侵入
• 遠隔転移
  を促進し、「転移型インテグリン」として知られます。

2. がん幹細胞性

• ITGB3高発現細胞は
  • 自己複製能
  • 薬剤耐性
  • 再発能
    を示すことが多い

乳がん・肺がん・膵がんなどで
ITGB3 = stemness marker として報告されています。

3. 血管新生

• 腫瘍血管内皮で高発現
• VEGFシグナルと協調
• 抗VEGF抵抗性との関連も示唆

ITGB3とECM分子

ITGB3は以下のECMと強く相互作用します：

• SPP1（Osteopontin）
• Vitronectin
• Fibronectin
• Fibrinogen

特に
SPP1–αVβ3軸は

• がん進行
• 免疫抑制
• 転移ニッチ形成

に関与し、近年注目されています。

ITGB3と免疫・炎症

• マクロファージ活性化
• M2極性化の促進
• T細胞抑制環境の形成

腫瘍微小環境（TME）における
免疫抑制型ECM受容体としての側面も重要です。

疾患との関連

血液疾患

• Glanzmann血小板無力症（先天性ITGB3異常）

骨疾患

• 骨吸収・骨リモデリング異常

がん

• 乳がん
• 肺がん
• 膵がん
• 悪性黒色腫
  などで予後不良因子

治療標的としてのITGB3

既存薬

• Abciximab（抗αIIbβ3抗体）：抗血小板薬

がん治療での試み

• αVβ3阻害剤（Cilengitideなど）
  • 単独では限定的
  • 併用療法・患者選択が課題

今後の方向性

• がん幹細胞標的
• ECM依存性可塑性の阻害
• 免疫療法との併用

まとめ

ITGB3は単なる接着分子ではなく、

• 血小板機能
• ECM感知センサー
• がん幹細胞性
• 転移・血管新生
• 免疫抑制

を統合する多機能インテグリンβ鎖です。

特に
SPP1–αVβ3軸や
幹細胞性・可塑性との関連は、今後のがん研究・治療標的として極めて重要です。

1. SPP1の基本情報

SPP1（Secreted Phosphoprotein 1）は、一般にOsteopontin（OPN）として知られる分泌型リン酸化糖タンパク質である。もともとは骨基質タンパク質として同定されたが、現在では免疫調節、炎症、線維化、がん進展など、極めて多彩な生理・病理機能を担うことが明らかになっている。

• 遺伝子名：SPP1
• タンパク質名：Osteopontin（OPN）
• 分子量：約44–75 kDa（翻訳後修飾により変動）
• 主な局在：分泌型（細胞外）、一部は細胞内OPN（iOPN）として機能

2. 分子構造と特徴

SPP1の最大の特徴は、強い翻訳後修飾と多様な受容体結合能にある。

主な構造的特徴

• RGDモチーフ
  → Integrin（αvβ3、αvβ5、α5β1 など）結合に必須
• CD44結合ドメイン
  → 特にCD44v6などのスプライスバリアントと結合
• リン酸化・糖鎖修飾
  → 生理機能・受容体親和性を大きく左右

これによりSPP1は、ECM分子でありながらサイトカイン様に振る舞うという特異な性質を持つ。

3. SPP1の生理的役割

3.1 骨代謝

• 骨芽細胞・破骨細胞に発現
• 骨吸収・骨形成の制御
• 破骨細胞の接着・活性化を促進

3.2 免疫・炎症

SPP1は免疫系における重要な調節因子である。

• マクロファージ、T細胞、樹状細胞で発現
• Th1応答促進
• マクロファージの活性化・遊走誘導
• 炎症性サイトカイン（IL-6, TNF-α）産生を促進

特に近年、**SPP1陽性マクロファージ（SPP1⁺ TAM）**が慢性炎症やがん微小環境で重要視されている。

4. SPP1とがん

SPP1は多くのがん種で高発現し、悪性形質と強く相関する。

4.1 がん細胞における機能

• 増殖促進
• 遊走・浸潤促進
• 上皮間葉転換（EMT）誘導
• 抗アポトーシス
• 治療抵抗性の獲得

SPP1はintegrin/CD44を介して
FAK–SRC–ERK、PI3K–AKT、NF-κB などのシグナルを活性化する。

4.2 がん幹細胞性との関係

SPP1は以下の点でがん幹細胞（CSC）性と深く関わる。

• CD44高発現細胞との相関
• Wnt/β-catenin、YAP/TAZ活性化
• 可塑性（plasticity）の維持
• 低分化・未熟状態の保持

特にECMリモデリングと幹細胞性の橋渡し因子として注目されている。

5. SPP1と腫瘍微小環境（TME）

5.1 SPP1⁺ マクロファージ

scRNA-seq研究により、
SPP1を高発現するTAMサブセットが多くのがんで同定されている。

特徴：

• M2様表現型
• ECM産生・線維化促進
• 血管新生促進
• T細胞抑制（免疫抑制的TME）

SPP1⁺ TAMは予後不良因子として機能することが多い。

5.2 パラクリンシグナル

SPP1は

• がん細胞 → 免疫細胞
• 免疫細胞 → がん細胞
• がん細胞 → がん細胞

という双方向パラクリン因子として働き、
腫瘍内の細胞状態を安定化・固定化する。

6. SPP1とECM・力学シグナル

SPP1はECM分子として、

• コラーゲン
• フィブロネクチン
• ラミニン

などと協調し、細胞接着・張力・YAP/TAZ活性を制御する。

そのためSPP1は、

• ECM硬度依存的な細胞運命決定
• 幹細胞性と分化のスイッチ

に関与する可能性が高い。

7. 臨床的意義

7.1 バイオマーカー

• 血中SPP1濃度：がん進行・予後と相関
• 組織SPP1発現：悪性度・転移能の指標

7.2 治療標的としての可能性

• 抗SPP1抗体
• SPP1–CD44 / integrin阻害
• SPP1⁺ TAM標的治療

ただし、生理機能が広範であるため副作用リスクが課題。

8. まとめ

SPP1（Osteopontin）は、

• ECM分子
• サイトカイン
• 免疫調節因子

という複数の顔を持つハブ分子である。

特にがんにおいては、

「ECM・免疫・がん幹細胞性を統合する分子」

として、腫瘍の可塑性・進化・治療抵抗性を支える中核的役割を果たす。

膵管腺がん（PDAC）の悪性度と可塑性を理解するうえで、がん細胞同士、あるいはがん細胞と微小環境との間で交わされるパラクリンシグナルは極めて重要な要素である。PDACは単一細胞の自律的進化ではなく、細胞集団としての相互作用によってその性質が維持・強化されるがんである。

PDAC細胞間のパラクリンネットワークが細胞運命を制御する

近年のシングルセル解析や空間解析から、PDAC腫瘍内では、

• EPC（epithelial program cells）
• MPC（mesenchymal program cells）

といった異なる細胞状態が、パラクリンシグナルを介して互いの運命を制御している可能性が示されている。

これらのシグナルには、

• 成長因子
• サイトカイン
• モルフォゲン（BMP、WNT、TGF-β関連分子）

などが含まれ、単に増殖を促すだけでなく、**「どの細胞状態を維持・誘導するか」**を決定づける役割を担う。

この視点では、PDACの不均一性はランダムな結果ではなく、ネットワークとして維持される秩序ある状態と捉えることができる。

EPCとMPCの相互維持ループの存在可能性

PDACにおいて注目されているのが、EPCとMPCが互いに依存し合う**相互維持ループ（mutual maintenance loop）**の存在である。

• MPCは、ECM改変因子やサイトカインを分泌し、腫瘍微小環境を再構築する
• その結果、EPCが生存・増殖しやすいニッチが形成される
• EPCは一方で、MPC状態の維持や再誘導を支えるシグナルを供給する

このようなループが成立している場合、特定の細胞集団のみを標的とする治療は、残存集団によって再び腫瘍が再構築されることになる。

この概念は、PDACにおける高い再発率と治療抵抗性を説明する理論的枠組みとして注目されている。

GREM1–BMP軸はEPC維持因子として注目される

こうしたパラクリンネットワークの中でも、特に注目されているのが
GREM1（Gremlin 1）–BMP（Bone Morphogenetic Protein）軸である。

GREM1はBMPの拮抗因子として知られており、

• BMPシグナルを抑制する
• 上皮性プログラムの維持に寄与する

ことが報告されている。

PDACでは、GREM1が特定のがん細胞集団や間質細胞から分泌され、BMPシグナルを局所的に制御することで、EPC状態の安定化に関与している可能性が示唆されている。

BMPシグナルは多くの場合、

• 分化誘導
• EMT促進
• 状態変化の方向付け

に関与するため、その抑制は上皮性・増殖性状態の保持につながる。
このことから、GREM1–BMP軸は、EPCとMPCが共存するPDAC腫瘍内で、状態バランスを制御するハブとして機能している可能性がある。

パラクリン制御という新たな治療視点

パラクリンシグナルを介した細胞運命制御の理解は、PDAC治療に新たな視点をもたらす。

• 特定の細胞状態を直接除去する
• 単一分子を阻害する

といった従来型戦略に加え、

• EPC–MPC間の相互維持ループを断つ
• 細胞運命を規定するシグナル環境を改変する

といったシステム全体を標的とする介入が重要になる。

PDACにおけるパラクリンネットワークは、可塑性・不均一性・悪性度を結びつける中核機構であり、その解明は次世代治療戦略の基盤となる。

膵管腺がん（PDAC）の悪性度を規定する中核的概念の一つが、がん細胞の可塑性（plasticity）である。可塑性とは、がん細胞が固定された性質を持つのではなく、環境やストレスに応じて細胞状態を可逆的に変化させる能力を指す。PDACでは、この性質が進展、転移、治療抵抗性を強力に支えている。

EPC ↔ MPC は可逆的に相互変換する

シングルセル解析や系譜追跡研究から、PDACにおけるEPC（epithelial program cells）とMPC（mesenchymal program cells）は、不可逆な別系統ではなく、相互に移行可能な細胞状態であることが示されている。

• EPC → MPC：浸潤・転移・ストレス耐性の獲得
• MPC → EPC：転移先での増殖・腫瘍再構築

この双方向性は、EMTとMET（mesenchymal–epithelial transition）が連続的かつ可逆的に起こることに対応している。
その結果、PDAC腫瘍は常に状態の混在した動的平衡を保つ。

MPCは高い浸潤性・薬剤抵抗性を示す

MPC状態のがん細胞は、PDACの進行において特に重要な役割を担う。

既存の研究から、MPCは、

• ECM分解や細胞運動に関与する遺伝子を高発現
• 抗がん剤に対する感受性が低い
• ストレス環境（低栄養、低酸素）に適応しやすい

といった特徴を持つことが知られている。

一方で、MPCは必ずしも高い増殖能を持たないため、治療後に生き残り、環境が整うと再びEPC様状態へ戻ることで腫瘍再発に寄与する。この性質は、PDACが「縮小しても治らない」理由の一つである。

可塑性そのものが悪性度を高める

重要なのは、特定の細胞状態（EPCまたはMPC）そのものではなく、それらを行き来できる可塑性の高さ自体が悪性度を規定するという点である。

可塑性の高い腫瘍では、

• 治療圧に応じて状態を切り替える
• 異なる微小環境に迅速に適応する
• 転移先臓器ごとに最適化された状態を取る

ことが可能となる。

その結果、PDACは単一の治療戦略では制御困難な進化的に柔軟ながんとして振る舞う。

可塑性をどう捉えるか

PDAC治療においては、可塑性を

• 単に「EMTを抑える」
• 「MPCを除去する」

といった単純な標的として扱うだけでは不十分である。

むしろ、

• EPC–MPC変換を駆動するシグナル
• 可塑性を維持する微小環境因子
• 状態遷移そのものを制御する転写・エピジェネティック機構

を理解し、可塑性を前提とした治療設計が必要となる。

PDACにおける可塑性は、進展速度、転移、腫瘍内不均一性、治療抵抗性を結びつける中心軸であり、悪性度上昇の根源的要因である。

膵管腺がん（PDAC）における腫瘍内不均一性と細胞状態の可塑性を理解するうえで、**EMT（epithelial–mesenchymal transition）**は中核的な概念である。EMTは単なる形質変化ではなく、浸潤、転移、治療抵抗性と深く結びついた動的プロセスとして位置づけられている。

EMTとは何か ― 上皮性から間葉系への変化

EMTとは、細胞が**上皮性（epithelial）**の特徴を失い、**間葉系（mesenchymal）**の性質を獲得する細胞状態変化のプロセスである。

この過程では、

• E-cadherin（CDH1）などの細胞間接着分子の低下
• Vimentin、N-cadherin、Fibronectin などの間葉系マーカーの誘導
• 細胞極性の喪失と運動能の獲得

が段階的に生じる。
PDACでは、EMTはがん細胞の浸潤能・転移能を高める重要な仕組みとして理解されている。

完全EMTよりも hybrid EMT が転移に関与する

かつては、EMTは「上皮性 → 完全な間葉系」への一方向的変化と考えられていた。しかし近年の研究により、完全EMTを経た細胞が必ずしも転移に最適とは限らないことが明らかになってきた。

現在では、PDACを含む多くのがんで、

• 上皮性と間葉系の特徴を同時に保持する状態
• いわゆる hybrid EMT（部分的EMT、中間状態）

が、最も高い転移能を持つと考えられている。

Hybrid EMT状態の細胞は、

• 集団移動（collective migration）が可能
• 血中循環や転移先での生着能が高い
• 必要に応じてMET（間葉上皮転換）へ戻る能力を持つ

といった特徴を示す。
この点は、EPCとMPCが共存し、状態が固定されていないPDACの腫瘍生物学と強く一致する。

EMTと可塑性の高さの関係

EMTの本質は、単なる形質変化ではなく、細胞状態の可塑性（plasticity）を高めることにある。

EMTを部分的に獲得した細胞は、

• 増殖と浸潤を状況に応じて切り替える
• 治療ストレスに応答して状態を変化させる
• 微小環境（ECM、サイトカイン）に強く依存する

といった性質を持つ。
この可塑性こそが、PDACにおける

• 進行の速さ
• 再発率の高さ
• 治療抵抗性

を支える分子的基盤の一つである。

重要なのは、EMTが常にON/OFFされる固定的なスイッチではなく、連続的・可逆的な状態スペクトラムである点である。この理解は、EPC／MPCという二分法を超えた、より現実的なPDAC像を提供する。

EMT理解の臨床的意義

EMTを単独で抑制する戦略は、必ずしも臨床的成功を収めていない。しかし、

• EMTを誘導・維持する微小環境シグナル
• Hybrid EMT状態の安定化機構
• EMTと治療抵抗性を結ぶ分子経路

を理解することは、PDACにおける新規治療標的探索の基盤となる。

EMTは、PDACの「進展速度」「腫瘍内不均一性」「転移」「治療抵抗性」を貫く共通言語であり、その正確な理解なしに病態全体を捉えることはできない。

膵管腺がん（PDAC）の高度な悪性度を支える本質的要因の一つが、**腫瘍内不均一性（intratumoral heterogeneity）**である。PDACは単一のがん細胞集団からなるのではなく、異なる分化状態・機能をもつ細胞集団が共存し、相互作用することで腫瘍進展と治療抵抗性を獲得している。

EPC（epithelial）とMPC（mesenchymal）の共存

近年のシングルセルRNAシーケンス解析により、PDAC腫瘍内には少なくとも二つの主要ながん細胞状態が共存することが明らかになっている。

• EPC（epithelial program cells）
  上皮性マーカー（EPCAM、KRT群など）を発現し、比較的分化した性質を示す。
• MPC（mesenchymal program cells）
  間葉系マーカー（VIM、ZEB1、FN1など）を発現し、高い浸潤性・可塑性をもつ。

重要なのは、これらが別々の腫瘍に存在するのではなく、同一腫瘍内に同時に存在する点である。PDACは固定されたサブタイプではなく、状態が共存・移行する動的な腫瘍として理解されるようになってきている。

サブタイプ間の相互依存が腫瘍進展を促進する

EPCとMPCは単に並存しているだけでなく、機能的に相互依存的な関係を形成している。

• EPCは増殖能が高く、腫瘍量の維持に寄与する
• MPCは浸潤・転移・治療抵抗性に寄与する

さらに、MPCが分泌するサイトカインやECM関連因子が、EPCの生存や再増殖を支える一方で、EPC由来のシグナルがMPC状態の維持を助ける可能性も示唆されている。

このように、PDACの進展は単一の「悪性サブタイプ」ではなく、異なる状態の協調によって駆動されるという概念が支持されつつある。

腫瘍内不均一性は治療抵抗性の主要因

PDACにおける腫瘍内不均一性は、治療失敗の根本的原因の一つである。

• 化学療法に感受性の高い細胞集団が除去されても
• 耐性をもつ別の細胞状態（特にMPC様細胞）が生き残る

結果として、腫瘍は再構築され、再発・進行に至る。

さらに、治療そのものが細胞状態のシフト（EPC→MPC）を誘導することも報告されており、治療介入が不均一性をむしろ増強する可能性すら示されている。

このため、PDAC治療においては、

• 特定のサブタイプのみを標的とする戦略
• 単一経路阻害に依存した治療

はいずれも限界を持つ。

不均一性を前提とした治療戦略へ

現在注目されているのは、腫瘍内不均一性を「排除すべき問題」としてではなく、前提条件として組み込んだ治療設計である。

具体的には、

• 細胞状態間の可塑性そのものを抑制する
• EPC–MPC間の相互作用を遮断する
• 微小環境を含めたシステム全体を標的とする

といったアプローチが模索されている。

PDACにおける腫瘍内不均一性の理解は、単なる分類学的知見ではなく、治療抵抗性を克服するための理論的基盤として極めて重要である。

膵管腺がん（PDAC）は、発症から臨床的に明らかな進行・転移に至るまでの速度が極めて速いことが特徴である。この「急速な進展性」は、PDACの予後不良を規定する本質的要因の一つであり、その生物学的理解は新規治療戦略の確立に直結する。

発症から転移までの進行が極めて早い

PDACは、画像診断で検出可能となった時点ですでに高い転移能を獲得している場合が多い。
臨床的には、原発巣が比較的小さい段階であっても、肝臓・腹膜・肺などへの微小転移が存在することが少なくない。

この特徴は、PDACが「局所進行を経てから転移するがん」というよりも、早期から全身性疾患として振る舞うがんであることを示唆している。
その結果、外科的切除後であっても再発率が非常に高く、補助化学療法を行っても長期生存が得られにくい。

転移は遺伝的進化の「後期」に発生する

興味深いことに、ゲノム解析や系統解析研究から、PDACの転移は無秩序に起こるわけではないことが示されている。
複数の研究により、

• KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4などの主要ドライバー変異は原発巣形成の早期に獲得される
• 転移能の獲得は、これらの変異が蓄積した遺伝的進化の後期段階で生じる

ことが明らかになっている。

すなわち、PDACは長い潜伏的進化期間を経てから、一気に高侵襲・高転移性フェーズへ移行するという進展様式をとる。この「臨床的には急速、分子的には段階的」という二面性が、PDAC理解を難しくしている要因である。

なぜ進展過程の理解が重要なのか

PDACの進展速度と転移様式を理解することは、治療開発において極めて重要である。
理由として、

• 転移が成立した後では、局所治療や単剤治療の効果が限定的になる
• 進展過程の特定段階（可塑性獲得、浸潤開始、微小転移形成）を標的とすることで、転移抑制が可能になる

といった点が挙げられる。

近年では、がん細胞自体の遺伝子変化だけでなく、

• 腫瘍微小環境
• ECM・間質との相互作用
• 細胞状態の可塑性

が進展速度や転移能に深く関与することが示されつつある。
これらの要素を含めた**「進展過程全体の理解」**が、PDACに対する次世代治療戦略の基盤となる。

膵管腺がん（pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC）は、現在知られている固形がんの中でも最も予後不良ながんの一つであり、依然として臨床腫瘍学における大きな未解決課題である。

極めて不良な予後

PDACの5年生存率は約13%と報告されており、主要ながん種の中で最下位レベルに位置する。これは、同じ消化器がんである大腸がんや胃がんと比較しても著しく低い数値である。
この低い生存率は、診断時の進行度、治療抵抗性、早期転移傾向といったPDAC特有の生物学的性質が複合的に影響した結果である。

診断時に進行期である症例が大多数

PDAC患者の多くは、診断時点ですでに局所進行あるいは遠隔転移を伴う進行期にある。
その主な理由として、

• 初期症状が非特異的（腹部不快感、体重減少など）
• 有効なスクリーニング法が確立されていない
• 腫瘍が後腹膜臓器に位置し、画像的に発見されにくい

といった点が挙げられる。
結果として、外科的切除が可能な「切除可能PDAC」は全体の20%未満にとどまる。

化学療法・免疫療法の効果が限定的

現在のPDAC治療の中心は化学療法であり、FOLFIRINOXやgemcitabine+nab-paclitaxelなどの多剤併用療法が標準治療として用いられている。しかし、これらの治療による生存期間延長効果は限定的であり、根治には至らないケースがほとんどである。

また、他がん種で大きな成功を収めている免疫チェックポイント阻害剤も、PDACでは例外的なMSI-high症例を除き、ほとんど効果を示さない。
これはPDACが、

• 免疫抑制的な腫瘍微小環境を有すること
• 線維性間質（desmoplasia）が強く、免疫細胞や薬剤の浸潤を妨げること

などに起因すると考えられている。

臨床的課題と今後の展望

PDACにおける最大の臨床的課題は、
**「早期診断法の確立」と「治療抵抗性を克服する新規治療戦略の開発」**である。

近年では、腫瘍微小環境、がん幹細胞性、代謝適応、免疫回避機構など、PDAC特有の生物学的特性に着目した研究が進展しており、従来治療と異なる切り口からの介入が模索されている。
これらの基礎研究と臨床研究の橋渡しが、PDACの予後改善に向けた鍵となる。