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はじめに

ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil, MMF）は、ループス腎炎をはじめとする膠原病領域で急速に使用頻度が高まった免疫抑制剤である。

AZAと同じく「リンパ球選択性」を特徴とするが、その分子標的はより明確で、プリン代謝の律速点を一点で遮断する洗練された代謝拮抗薬と位置づけられる。

ミコフェノール酸はプロドラッグである

MMFは体内で速やかに加水分解され、活性体である

• ミコフェノール酸（MPA） へ変換される。

免疫抑制作用の本体は、このMPAによるIMPDH阻害である。

IMPDHとは何か：グアニン合成の律速酵素

IMPDH（inosine monophosphate dehydrogenase）は、

• IMP → XMP → GMP というグアニンヌクレオチド合成の律速段階を担う酵素である。

特に重要なのは、

• 活性化リンパ球ではIMPDH依存性が極めて高い という点である。

リンパ球はなぜIMPDHに弱いのか

リンパ球、特に活性化T細胞・B細胞は、

• 急速なDNA/RNA合成
• クローン増殖 を行うため、グアニンヌクレオチド需要が爆発的に増加する。

このときリンパ球は

• salvage経路を十分に使えず
• de novo合成に強く依存 している。

IMPDHを阻害されると、リンパ球は代謝的に行き詰まる。

MPAによるIMPDH阻害の分子効果

MPAはIMPDHを選択的かつ可逆的に阻害し、

• GMP枯渇
• GTP低下
• DNA/RNA合成不全

を引き起こす。

その結果、

• T細胞増殖抑制
• B細胞増殖抑制
• 抗体産生低下 が生じる。

これは細胞死誘導ではなく、増殖不能状態の誘導に近い。

B細胞抑制が強い理由

MMFは、

• 抗体産生
• クラススイッチ
• 形質細胞分化

といったB細胞依存プロセスを強く抑制する。

このため、

• ループス腎炎
• 抗体依存性自己免疫疾患 で特に高い有効性を示す。

他細胞が比較的保たれる理由

• 多くの体細胞はsalvage経路を活用可能
• 増殖速度が低い

ため、IMPDH阻害の影響は限定的となる。

この点でMMFは、 ステロイドより狭く、AZAより予測可能な免疫抑制を実現する。

副作用の分子背景

骨髄抑制

• グアニン枯渇による造血細胞増殖抑制

消化管障害

• 上皮細胞の高い増殖回転への影響

一方で、

• 肝障害
• 発がん性 は比較的少ないとされる。

臨床的位置づけ

MMFは、

• ループス腎炎の寛解導入・維持
• ステロイド節約
• AZA不耐例の代替

として用いられ、現代的リンパ球代謝標的薬の代表格である。

これまでの代謝拮抗薬の整理

• MTX：アデノシン経路による抗炎症調整
• AZA/6-MP：プリンde novo合成阻害＋DNA誤組み込み
• MMF：IMPDH阻害によるグアニン枯渇

同じ「代謝拮抗薬」でも、標的階層は明確に異なる。

まとめ

ミコフェノール酸モフェチルは、

• IMPDHという明確な分子標的を通じて
• B細胞・T細胞の代謝的脆弱性を突く

高度に設計されたリンパ球選択的免疫抑制剤である。

次回は、**生物学的製剤（サイトカイン阻害・共刺激阻害）**を取り上げ、分子標的治療へのパラダイムシフトを解説する。

はじめに

アザチオプリン（AZA）および6-メルカプトプリン（6-MP）は、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、血管炎など幅広い自己免疫疾患で用いられてきた古典的免疫抑制薬である。

MTXと同じ「代謝拮抗薬」に分類されるが、その本質はリンパ球の代謝的弱点を突く薬剤である。

アザチオプリンはプロドラッグである

アザチオプリンは体内で速やかに

• 6-メルカプトプリン（6-MP） へ変換され、免疫抑制活性は6-MP由来の代謝物によって発揮される。

したがって、臨床効果・副作用はチオプリン代謝経路に大きく依存する。

プリン合成：リンパ球の構造的弱点

細胞はプリンヌクレオチドを

• salvage経路
• de novo合成経路

の2つで獲得できる。

しかし、活性化リンパ球は急速な増殖のため、 de novoプリン合成への依存度が極めて高い。

6-MPによるde novoプリン合成阻害

6-MPは細胞内で

• チオイノシン酸（T-IMP） へ変換され、
• アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ などを阻害し、プリンde novo合成を抑制する。

その結果、

• T細胞
• B細胞 のクローン増殖が選択的に抑えられる。

DNA/RNAへの誤組み込み

6-MP由来の

• チオグアニンヌクレオチド は、DNAやRNAに取り込まれ、
• 細胞周期停止
• アポトーシス誘導

を引き起こす。

この効果は、増殖速度の速いリンパ球で顕著である。

Rac1阻害とT細胞活性化抑制

近年、6-MP代謝物が

• Rac1 GTPase を阻害し、
• T細胞受容体シグナル
• 共刺激シグナル

を抑制することが示されている。

これは単なる「増殖阻害」を超えた、機能的免疫抑制である。

なぜ他の細胞は比較的保たれるのか

• 多くの体細胞はsalvage経路を利用可能
• 増殖速度が低い

という理由から、リンパ球ほど影響を受けない。

この点が、

• ステロイドの広範抑制
• MTXの抗炎症調整

との決定的な違いである。

副作用とTPMT多型

6-MPは

• TPMT（thiopurine S-methyltransferase） により不活化される。

TPMT活性が低い患者では、

• 骨髄抑制
• 重篤な白血球減少

が生じやすく、遺伝子多型の影響が臨床的に重要である。

臨床的位置づけ

• MTX不耐・無効例
• ステロイド節約目的
• 寛解維持療法

として用いられ、長期免疫制御薬としての性格が強い。

まとめ

アザチオプリン／6-MPは、

• プリンde novo合成依存性
• DNA/RNA誤組み込み
• Rac1阻害

を通じて、リンパ球選択的な免疫抑制を実現する代謝拮抗薬である。

次回は、**ミコフェノール酸モフェチル（IMPDH阻害）**を取り上げ、より洗練されたリンパ球代謝標的戦略を解説する。

はじめに

メトトレキサート（methotrexate, MTX）は、関節リウマチをはじめとする膠原病治療の“アンカードラッグ”として位置づけられている。一方で、その起源は抗がん剤であり、「なぜ抗がん剤が自己免疫疾患に効くのか」という疑問を持つ読者も多い。

本稿では、低用量MTXが示す抗炎症・免疫調整作用を、葉酸代謝阻害という古典的理解を超えて、分子レベルで整理する。

高用量と低用量MTXは別の薬である

まず重要なのは、

• 高用量MTX（抗腫瘍）
• 低用量MTX（抗炎症・免疫調整）

は、作用機序が本質的に異なるという点である。

抗腫瘍領域でのMTXは「細胞増殖阻害薬」だが、膠原病で使われる低用量MTXは、必ずしも細胞を殺さない。

葉酸代謝阻害：古典的機序

MTXは

• ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR） を阻害し、
• チミジル酸
• プリン 合成を抑制する。

これにより、増殖中のリンパ球の増殖はある程度抑制されるが、低用量MTXの臨床効果はこれだけでは説明できない。

現代的理解：アデノシン経路による抗炎症作用

AICARトランスフォルミラーゼ阻害

低用量MTXは、

• AICARトランスフォルミラーゼ を阻害し、細胞内にAICARを蓄積させる。

この結果、

• AMP
• アデノシン が細胞外に放出される。

アデノシンは強力な抗炎症メディエーター

放出されたアデノシンは、

• A2A受容体
• A3受容体 を介して、
• マクロファージのTNF-α産生抑制
• 好中球の接着・遊走抑制
• T細胞活性化抑制

を引き起こす。

つまりMTXは、炎症局所に内因性の抗炎症シグナルを増幅する薬剤として機能する。

NF-κBとの関係

アデノシン–A2A受容体シグナルは、

• cAMP上昇
• PKA活性化 を介して、NF-κB活性を間接的に抑制する。

ここで、

• 第2回（ステロイド：直接NF-κB抑制）
• 第4回（MTX：間接NF-κB抑制）

という分子階層の違いが明確になる。

なぜ関節リウマチに特に有効なのか

RA滑膜では、

• マクロファージ
• 線維芽細胞様滑膜細胞
• 好中球 が密集し、慢性炎症が維持されている。

MTXは、

• 滑膜局所でのアデノシン濃度を上昇させ
• 炎症細胞間のクロストークを弱める

ことで、炎症ネットワーク全体を静める。

副作用の分子背景

骨髄抑制・口内炎

• 葉酸代謝阻害による正常細胞への影響

肝障害

• 長期的な代謝ストレス

これらが、葉酸補充療法が必須とされる理由である。

他薬剤との位置づけ

• ステロイド：即効性・広範
• カルシニューリン阻害薬：T細胞選択的
• MTX：慢性炎症の基盤を調整

MTXは「炎症を消す薬」というより、 炎症が持続できない環境を作る薬と理解すると、その真価が見えてくる。

まとめ

低用量メトトレキサートは、

• 葉酸代謝阻害に加えて
• アデノシン経路を介した抗炎症作用

を発揮する、免疫調整型の代謝拮抗薬である。

次回は、**代謝拮抗薬②（アザチオプリン／ミコフェノール酸）**について、リンパ球選択性という観点から解説する。

はじめに

カルシニューリン阻害薬（シクロスポリン、タクロリムス）は、膠原病治療において「T細胞を選択的に抑える免疫抑制剤」として位置づけられている。ステロイドほど広範ではないが、特定の病態では決定的な効果を示す。

その理由は、これらの薬剤がT細胞活性化の中枢シグナルであるNFAT経路をピンポイントで遮断する点にある。本稿では、カルシニューリン阻害薬の分子標的とT細胞選択性の理由を解説する。

T細胞活性化とCa²⁺シグナル

T細胞受容体（TCR）が抗原を認識すると、

• PLCγ活性化
• IP3産生
• 小胞体からのCa²⁺放出 が連続的に起こる。

この細胞内Ca²⁺上昇こそが、T細胞活性化のスイッチである。

カルシニューリンとは何か

カルシニューリンは、Ca²⁺/カルモジュリン依存性のセリン／スレオニンホスファターゼである。

• Ca²⁺上昇により活性化
• 転写因子NFATを脱リン酸化
• NFATを核内へ移行させる

つまりカルシニューリンは、「Ca²⁺シグナルを転写応答に変換する酵素」である。

NFATとIL-2転写

NFAT（Nuclear Factor of Activated T cells）は、

• IL-2
• IL-4
• IFN-γ など、T細胞増殖と分化に必須なサイトカイン遺伝子の転写を制御する。

NFATが核に入れなければ、T細胞は増殖できない。

カルシニューリン阻害薬の分子機構

シクロスポリン

• 細胞内でシクロフィリンと結合
• 複合体がカルシニューリン活性部位を阻害

タクロリムス

• FKBPと結合
• 複合体がカルシニューリンを阻害

両者は結合蛋白は異なるが、最終的な標的は同一である。

なぜT細胞選択的なのか

• NFAT依存性が特に高いのがT細胞
• 自然免疫細胞や線維芽細胞への直接作用は限定的

このため、

• ステロイドより副作用が限定的
• サイトカイン阻害薬より上流 という独特のポジションを占める。

膠原病における臨床的位置づけ

カルシニューリン阻害薬は、

• ループス腎炎
• 皮膚筋炎／多発筋炎
• 難治性皮膚病変 など、T細胞依存性が強い病態で効果を発揮する。

副作用の分子背景

• 腎血管収縮 → 腎障害
• 神経細胞Ca²⁺制御への影響 → 振戦

これらは免疫抑制とは独立した、カルシニューリンの生理機能抑制に由来する。

ステロイドとの違いと併用意義

• ステロイド：広範・即効・炎症全体を抑制
• カルシニューリン阻害薬：T細胞選択的・持続抑制

そのため、 導入期はステロイド、維持・難治例にカルシニューリン阻害薬 という併用戦略が合理的となる。

まとめ

カルシニューリン阻害薬は、

• Ca²⁺–カルシニューリン–NFAT軸を遮断し
• T細胞増殖を根本から抑える

という、分子免疫学的に極めて明確な作用機序を持つ免疫抑制剤である。

次回は、**代謝拮抗薬（メトトレキサート）**について、低用量で抗炎症作用を示す分子基盤を解説する。

はじめに

副腎皮質ステロイドは、膠原病治療において最も頻用され、最も強力で、同時に最も副作用が問題となる免疫抑制剤である。即効性が高く、疾患横断的に有効である一方、その作用機序は「非特異的」と誤解されがちである。

しかし分子レベルで見ると、ステロイドは転写制御を介して炎症遺伝子ネットワークの中枢を抑える薬剤であり、極めて合理的な分子介入である。本稿では、ステロイドの免疫抑制作用を「グルココルチコイド受容体（GR）」と「NF-κB」を軸に解説する。

グルココルチコイド受容体（GR）とは何か

核内受容体型転写因子

グルココルチコイド受容体（GR）は、細胞質に存在する核内受容体型転写因子である。

• 非活性状態ではHSP90などのシャペロンと結合
• ステロイド結合により構造変化
• 核内へ移行しDNAや他の転写因子と相互作用

この「核に入って転写を制御する」という点が、ステロイドの強力かつ広範な作用の本質である。

ステロイドの2つの基本作用様式

ステロイドの転写制御作用は、大きく2つに分けられる。

1. Transactivation（転写活性化）

GRがDNA上の**GRE（glucocorticoid response element）**に直接結合し、遺伝子発現を促進する。

代表例：

• Annexin A1（抗炎症）
• IL-10（免疫抑制性サイトカイン）
• IκBα（NF-κB阻害因子）

2. Transrepression（転写抑制）

GRがDNAに直接結合せず、

• NF-κB
• AP-1 などの炎症性転写因子とタンパク質間相互作用を起こし、転写活性を抑制する。

膠原病治療における免疫抑制効果の多くは、このtransrepressionによって説明される。

NF-κBはなぜ重要なのか

炎症遺伝子ネットワークのハブ

NF-κBは、炎症反応を統括するマスター転写因子であり、以下の遺伝子群を制御する。

• TNF-α、IL-1β、IL-6
• ICAM-1、VCAM-1（接着分子）
• COX-2、iNOS

膠原病では、自然免疫・獲得免疫の両方でNF-κBが持続的に活性化している。

ステロイドによるNF-κB抑制の分子機構

ステロイドはNF-κBを「1点で止める」のではなく、多層的に抑制する。

1. IκBα転写誘導 → NF-κBの核移行阻害
2. GR–NF-κB直接結合 → 転写活性阻害
3. 共役因子（CBP/p300）の奪い合い → 炎症遺伝子転写低下

この多重ブレーキ構造が、ステロイドの即効性と強力さを生み出している。

免疫細胞ごとの作用

T細胞

• IL-2転写抑制
• アポトーシス誘導（特に未熟T細胞）

マクロファージ／樹状細胞

• サイトカイン産生抑制
• 抗原提示能低下

好中球

• 血中動員は増えるが、組織浸潤は抑制

これらが合わさり、「炎症は急速に引くが、感染には弱くなる」という臨床像が形成される。

なぜ即効性があるのか

ステロイドは

• 受容体が既に存在
• 転写制御が直接的
• シグナルカスケードを待たない

という理由から、数時間単位で効果が発現する。

これは、リンパ球増殖を止める代謝拮抗薬との決定的な違いである。

副作用は転写制御の“別の顔”

ステロイド副作用は、transactivationに強く依存する。

• 糖新生関連遺伝子誘導 → 糖尿病
• 骨芽細胞分化抑制 → 骨粗鬆症
• 筋タンパク分解促進 → 筋萎縮

近年の「ステロイド最小化戦略」は、transrepressionを残し、transactivationを減らすことを目指している。

臨床的示唆：なぜ導入・増悪期に使われるのか

• 急速な炎症制御が必要
• 原因分子が未特定でも効く
• ほぼ全ての免疫細胞に作用

これらの理由から、ステロイドは **“火事を消す薬”**として、今なお第一線にある。

まとめ

副腎皮質ステロイドは、

• NF-κBを中心とした炎症転写ネットワークを
• 核内で直接制御する

という、極めて本質的な免疫抑制剤である。

次回は、**カルシニューリン阻害薬（シクロスポリン／タクロリムス）**について、NFATとT細胞選択性という観点から解説する。

はじめに

膠原病（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血管炎症候群、炎症性筋疾患、強皮症など）は、「免疫が弱すぎる病気」ではなく、免疫が過剰かつ誤った方向に作動する病気である。そのため治療の本質は、免疫を単純に止めることではなく、異常に活性化した免疫反応の分子ノードを選択的に抑制することにある。

本連載では、膠原病治療で日常的に使用される免疫抑制剤について、分子免疫学の視点から作用機序を解説していく。第1回では導入として、自己免疫がどの段階で破綻し、免疫抑制剤がどこに介入しているのかを全体像として整理する。

自己免疫疾患に共通する基本構造

自己免疫疾患は多様な臨床像を示すが、分子レベルでは共通した免疫破綻の構造を持つ。大きく分けると以下の4段階で異常が生じる。

1. 抗原提示の異常

本来、自己抗原は免疫寛容によって排除される。しかし膠原病では、

• 樹状細胞の過剰活性化
• HLAクラスII分子による自己抗原提示
• 自然免疫（TLR、核酸センサー）の過剰刺激 が起こり、自己抗原が「危険な抗原」として提示されてしまう。

特にSLEでは、DNAやRNAを含む自己抗原がTLR7/9を刺激し、I型インターフェロン産生を誘導することが重要な初期イベントと考えられている。

2. T細胞活性化制御の破綻

抗原提示を受けたT細胞は、

• TCRシグナル
• 共刺激シグナル（CD28など）
• 抑制性シグナル（CTLA-4、PD-1） のバランスによって運命が決まる。

膠原病では、

• TCRシグナルの過剰
• 制御性T細胞（Treg）の機能低下
• NFAT、NF-κB、AP-1など転写因子の持続的活性化 が生じ、自己反応性T細胞が生き残り続ける。

この段階は、カルシニューリン阻害薬やステロイドが強く作用するポイントである。

3. B細胞活性化と自己抗体産生

多くの膠原病は自己抗体疾患でもある。

• T細胞ヘルプを受けたB細胞が活性化
• 胚中心反応の異常持続
• 形質細胞への分化と自己抗体産生

SLEにおける抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、RAにおけるRFや抗CCP抗体は、この段階の破綻を反映している。

アザチオプリン、ミコフェノール酸、B細胞標的薬は、このB細胞軸を主に抑制する。

4. 炎症増幅回路（サイトカインネットワーク）

活性化した免疫細胞は、TNF-α、IL-6、IFN、IL-17などのサイトカインを産生し、

• 炎症の自己増幅
• 組織障害
• 線維化 を引き起こす。

この段階は「免疫の最終アウトプット」であり、抗サイトカイン抗体やJAK阻害薬が強く作用する。

免疫抑制剤はどこを抑えているのか

免疫抑制剤は無差別に免疫を止めているわけではない。以下のように、免疫応答の階層ごとに標的が異なる。

• 抗原提示・自然免疫段階：ステロイド
• T細胞活性化段階：カルシニューリン阻害薬
• リンパ球増殖段階：代謝拮抗薬（MTX、AZA、MMF）
• 炎症増幅段階：生物学的製剤、JAK阻害薬

この理解は、「なぜこの疾患にこの薬が効くのか」「なぜ併用が必要なのか」を説明する基盤となる。

副作用は“作用点”の裏返しである

免疫抑制剤の副作用は偶発的なものではなく、

• 細胞増殖抑制 → 骨髄抑制
• サイトカイン抑制 → 感染症リスク
• 転写制御 → 代謝異常・骨障害 といったように、分子作用点の必然的帰結である。

したがって、分子機序を理解することは、副作用管理や薬剤選択の合理化にも直結する。

まとめ：分子免疫学から見た膠原病治療

膠原病治療は、経験的に積み重ねられてきたように見えるが、その実態は 免疫応答ネットワークの要所を段階的に抑える分子介入の歴史である。

次回は、最も古く、最も強力で、そして最も広範な免疫抑制剤である 副腎皮質ステロイドについて、転写制御という視点から詳しく解説する。